徐欠欠，劉艷

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北武漢 430030)

侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection，IPFI)指真菌侵入氣管、支氣管及肺組織引起的感染，但不包括真菌寄生和過敏引起的肺部病變[1]。隨著廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，醫(yī)源性侵入性操作及環(huán)境危險(xiǎn)因素的增加，臨床對(duì)真菌感染診斷水平的不斷提高，臨床上兒童IPFI的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，并成為威脅患兒生命的重要疾病之一。因此，明確兒童IPFI的感染特征及抗真菌藥物的療效，對(duì)疾病的防控具有重要意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院兒科呼吸病房2018年2月至2019年1月收治的IPFI患兒88例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為伏立康唑組和米卡芬凈組各44例。伏立康唑組男24例，女20例；年齡2個(gè)月～6歲，平均(13.7±4.15)個(gè)月；米卡芬凈組男19例，女25例；年齡2個(gè)月～6歲6個(gè)月，平均(12.5±5.10)個(gè)月。兩組患兒年齡、性別、病程、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) IPFI采用分級(jí)診斷[1]。(1)確診：宿主(危險(xiǎn))因素+臨床證據(jù)+肺組織病理學(xué)和(或)有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)；(2)臨床診斷：宿主(危險(xiǎn))因素+臨床證據(jù)+有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)；(3)擬診：宿主(危險(xiǎn))因素+臨床證據(jù)。宿主因素包括基礎(chǔ)疾病、原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷(如長(zhǎng)期使用廣譜抗生素或糖皮質(zhì)激素)等；臨床證據(jù)包括發(fā)熱、咳嗽等癥狀及肺部體征以及影像學(xué)證據(jù)；肺組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)真菌感染或培養(yǎng)陽性，或無菌體液培養(yǎng)真菌陽性具有確診意義；深部痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)真菌陽性，血漿1，3-β-D葡聚糖抗原試驗(yàn)(G試驗(yàn))或血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)陽性，可作為具有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重心、肝、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。

1.3 方法

本研究方案已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒家屬簽署知情同意書。伏立康唑組選擇伏立康唑作為治療藥物，首日負(fù)荷劑量每次6 mg/kg，次日劑量改為維持劑量每次4 mg/kg，q12h，靜脈滴注，滴速<3 mg/(kg·h)，病情穩(wěn)定后予以維持劑量口服給藥序貫治療，連續(xù)治療4～6周。米卡芬凈組選擇米卡芬凈作為治療藥物，5 mg/(kg·d)，qd，靜脈滴注，輸注時(shí)間>1 h，連續(xù)治療 4～6周。同時(shí)兩組患兒均予以臟器保護(hù)治療，根據(jù)癥狀積極行化痰、霧化平喘、吸氧及物理治療等。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)患兒臨床癥狀緩解情況：咳嗽、咯痰、發(fā)熱、喘息、呼吸困難等癥狀是否減輕及所用時(shí)間；(2)肺部體征好轉(zhuǎn)情況：肺部啰音、哮鳴音等是否改善及所用時(shí)間；(3)深部痰培養(yǎng)是否轉(zhuǎn)陰及轉(zhuǎn)陰時(shí)間；(4)胸部影像學(xué)改善情況：肺部病變是否吸收及吸收時(shí)間；(5)用藥期間不良反應(yīng)：檢測(cè)患兒肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)等，并觀察是否有發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹、視覺異常等。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：治療后，患兒臨床癥狀消失，CT顯示肺部病變完全吸收，深部痰培養(yǎng)連續(xù)2次培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)：治療后，患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，CT顯示肺部病變有所改善，痰培養(yǎng)連續(xù)2次培養(yǎng)陰性；無效：治療后，患兒臨床癥狀未改善或改善后再次加重，CT顯示肺部無明顯好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)后再次加重，痰培養(yǎng)未轉(zhuǎn)陰或痰涂片能找到菌絲、孢子?？傆行?(痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒診斷及病原菌分布情況

88例患兒全部為確診或臨床診斷為IPFI，均有不同程度的咳嗽、咯痰表現(xiàn)，其他表現(xiàn)包括發(fā)熱、喘息、呼吸困難等；肺部聽診均有不同程度固定中細(xì)濕啰音，可伴哮鳴音，臨床癥狀及體征不典型?；純悍尾緾T檢查均顯示肺實(shí)質(zhì)炎癥征象，多表現(xiàn)為斑片狀模糊影伴多發(fā)結(jié)節(jié)影。70例患兒分離出70株真菌菌株，包括白色假絲酵母菌48株(68.57%)、曲霉菌屬12株(17.14%)、光滑假絲酵母菌4株(5.71%)、新型隱球酵母菌4株(5.71%)、克柔假絲酵母菌2株(2.86%)。余18例真菌檢查陰性患兒中，11例G試驗(yàn)連續(xù)2次陽性，7例患兒GM試驗(yàn)連續(xù)2次陽性，所有患兒行G、GM試驗(yàn)前均無丙種球蛋白、白蛋白等輸注史。

2.2 兩組患兒臨床療效比較

伏立康唑組總有效率為93.18%，高于米卡芬凈組的77.27%(χ2=6.356，P<0.05)；臨床癥狀消失時(shí)間、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、影像學(xué)病灶吸收時(shí)間均短于米卡芬凈組(P均<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組患兒臨床療效比較

表2 兩組患兒癥狀體征消失時(shí)間比較 d

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)比較

兩組患兒的不良反應(yīng)均輕微，對(duì)癥處理后順利完成療程，無減量及停藥，均未出現(xiàn)皮疹、腎功能受損或視覺受損等，見表3。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.341，P>0.05)。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

肺部是兒童較易發(fā)生真菌感染的部位，引發(fā)兒童IPFI的危險(xiǎn)因素有很多，包括基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、侵入性操作、環(huán)境因素等[1-2]?；A(chǔ)疾病(早產(chǎn)兒、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病等)、長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等是兒童IPFI常見的誘因。目前臨床上治療小兒呼吸道感染時(shí)廣譜抗生素使用廣泛且時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致正常菌群受到抑制，微生態(tài)失衡，有利于真菌大量繁殖，誘發(fā)IPFI[3]。IPFI常進(jìn)展迅速，病死率較高。本研究中，兒童真菌性肺炎主要致病菌為白色假絲酵母菌及曲霉菌。在臨床工作中，合理選擇有效的抗真菌藥物是治療兒童IPFI的關(guān)鍵。

可用于兒童的抗真菌藥物主要分為三大類：三唑類、多烯類和棘白菌素類[4]。隨著氟康唑在抗真菌感染中的廣泛應(yīng)用，真菌對(duì)其耐藥率逐年升高，治療效果欠佳[5]。另一種經(jīng)典抗真菌藥物兩性霉素B應(yīng)用于兒童不良反應(yīng)較多，同時(shí)也存在著耐藥菌株逐漸增加的問題[6]。伏立康唑?qū)儆谛乱淮蝾惪拐婢幬?，近年來在臨床抗真菌治療中的應(yīng)用逐漸增多，具有抗菌譜廣的特點(diǎn)，適用范圍覆蓋白假絲酵母菌屬、曲霉菌屬、克柔念珠菌、光滑假絲酵母菌等，相比于傳統(tǒng)三唑類藥物，其不良反應(yīng)發(fā)生率更低，耐受性良好[7-8]。棘白菌素類抗真菌藥物同樣因其抗真菌譜廣、耐受性良好的特點(diǎn)而越來越多地應(yīng)用于臨床，米卡芬凈是其中應(yīng)用于兒童的抗真菌藥之一[8-9]。米卡芬凈能有效治療各種真菌感染性疾病，特別是對(duì)氟康唑及兩性霉素B耐藥的念珠菌感染[10]。本研究對(duì)伏立康唑和米卡芬凈在治療兒童IPFI中的有效性進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，伏立康唑組總有效率明顯高于米卡芬凈組，且咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間、深部痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、肺部病灶吸收時(shí)間均短于米卡芬凈組。伏立康唑口服后迅速吸收，給藥后1～2 h血藥濃度可達(dá)峰值；米卡芬凈口服后吸收不良，只能作為靜脈制劑使用[11]。本研究中伏立康唑組患兒病情穩(wěn)定后均改為口服序貫治療，大大減輕了患兒的負(fù)擔(dān)及輸液帶來的不良反應(yīng)，有利于提高用藥依從性。

伏立康唑通常耐受性較好，常見的不良反應(yīng)是視覺障礙，通常比較輕微而短暫；也可以引起肝酶升高，傾向于劑量依賴，通常是短暫的；很少引起嚴(yán)重肝損傷，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶及膽紅素等[11]。米卡芬凈在新生兒和兒童中有良好的耐受性，其通過抑制1，3-β-D葡聚糖合酶而破壞真菌細(xì)胞壁來實(shí)現(xiàn)其抗真菌作用。米卡芬凈比其他類別的抗真菌藥物毒性更小，常見的不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、發(fā)熱、血小板減少和頭痛等，肝腎損傷發(fā)生較少，但仍應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酐和肝酶[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒不良反應(yīng)均輕微，對(duì)癥處理后順利完成療程，無減量及停藥；兩組患兒均未出現(xiàn)皮疹、腎功能受損或視覺受損等；兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示伏立康唑具有良好的安全性及耐受性。

綜上所述，伏立康唑治療兒童IPFI療效比米卡芬凈更好，且依從性好，二者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。伏立康唑可作為治療兒童IPFI的首選藥物。