天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科 王靖宇 常寶成

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium glucose co-transporter，SGLTs)在腎臟葡萄糖重吸收過程中起關(guān)鍵作用。葡萄糖及鈉離子與腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣表達(dá)的SGLT結(jié)合，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，完成葡萄糖的重吸收。人類SGLT基因家族目前已經(jīng)檢測(cè)出6種：SGLT-1、SGLT-2、SGLT -3、SGLT-4、SGLT-5和SGLT-6，其中，研究最多的為SGLT-1和SGLT -2。近曲小管在解剖上分為S1、S2和S3三段。SGLT-2主要表達(dá)于近曲小管S1段，負(fù)責(zé)90%的葡萄糖重吸收，它轉(zhuǎn)運(yùn)能力高而親和力低；另外10%的葡萄糖主要通過表達(dá)于近曲小管S2、S3段的SGLT-1重吸收，相比之下，它親和力高但轉(zhuǎn)運(yùn)能力低。除此之外，SGLT-1還表達(dá)于小腸刷狀緣，負(fù)責(zé)腸道葡萄糖的重吸收[1]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者SGLT-2的表達(dá)顯著高于健康人[2]，腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收增加，進(jìn)一步加重糖尿病患者的高血糖。因此，抑制SGLT-2可作為糖尿病的一種新的治療途徑。本文就SGLT-2抑制劑用于中國(guó)2型糖尿病患者的療效和安全性進(jìn)行總結(jié)。

SGLT-2抑制劑的研發(fā)

關(guān)于SGLT-2抑制劑的研究源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。早在1835年，一名法國(guó)化學(xué)家在蘋果樹根中提取了一種稱為根皮苷的物質(zhì)，最初被用來治療感染性疾病，尤其是瘧疾，后來發(fā)現(xiàn)具有增加尿糖的作用，被認(rèn)為是SGLT-2抑制劑的原型[3]。它非選擇性抑制SGLT-1和SGLT-2，增加尿糖、降低血清葡萄糖。另外，它還可以改善胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能障礙。然而，它的口服生物利用率低以及嚴(yán)重腹瀉、脫水等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。因此，人們逐漸將注意力轉(zhuǎn)移至選擇性SGLT-2抑制劑的研究中。家族性腎性糖尿是由于SGLT-2基因突變導(dǎo)致的尿中葡萄糖排泄增加，有A、B、O三種類型，其中的O型腎臟葡萄糖重吸收功能完全缺失，而此類患者并無其他嚴(yán)重不良臨床后果，預(yù)期壽命同健康人，也為SGLT-2抑制劑這類藥物應(yīng)用于臨床奠定了基礎(chǔ)[4]。

SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制

1. SGLT-2抑制劑的腎臟作用機(jī)制

腎臟為重要的糖調(diào)節(jié)器官。它通過增加糖異生、葡萄糖利用以及調(diào)節(jié)葡萄糖在腎臟的濾過與重吸收等機(jī)制維持機(jī)體葡萄糖的穩(wěn)態(tài)[5,6]。在生理狀態(tài)下，葡萄糖經(jīng)腎小球自由濾過，由腎小管幾乎全部重吸收，葡萄糖進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞的過程主要由SGLTs介導(dǎo)。健康成年人24h內(nèi)腎臟濾過葡萄糖高達(dá)180g，當(dāng)濾液經(jīng)過腎小管時(shí)，葡萄糖及鈉離子與腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣表達(dá)的SGLT結(jié)合，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，完成葡萄糖的重吸收過程。腎小管對(duì)葡萄糖最大的重吸收能力稱為腎小管葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)速率(the maximum transport rate，Tm)，大概相當(dāng)于血糖水平11.1mmol/L，當(dāng)血糖水平超過腎小管的最大重吸收能力時(shí)，尿中即可出現(xiàn)葡萄糖。與健康人相比，糖尿病患者Tm增加至少20%[7]。這種腎臟葡萄糖重吸收的增加必然加劇血糖的升高。因此，應(yīng)用藥物抑制SGLT-2的活性減少腎臟葡萄糖的重吸收將成為糖尿病治療的新選擇[8]。

SGLT-2抑制劑的糖苷配基通過與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效抑制腎臟近曲小管SGLT-2的活性，減少腎小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的目的。這個(gè)過程并不依賴胰島素的作用，因此這類藥物的優(yōu)勢(shì)是適用于糖尿病的各個(gè)階段，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。

2. SGLT-2抑制劑的腎外作用

SGLT-2抑制劑通過減少腎臟葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，血清葡萄糖濃度降低，由此降低的高糖毒性可以改善胰島素分泌[9,10]，減輕胰島素抵抗[11]。另外，SGLT-2抑制劑增加尿糖排泄，作為一種補(bǔ)償機(jī)制，機(jī)體熱量攝入增加，肝糖輸出增加[12]。然而，這并沒有導(dǎo)致明顯的體重增加，相反，體重有降低趨勢(shì)，考慮可能與尿糖排出增加以及其輕度滲透性利尿作用導(dǎo)致體液丟失有關(guān)[13]。SGLT-2抑制劑還有輕度的降壓作用。SGLT-2以1：1的比例轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和鈉離子，抑制鈉離子的重吸收將有助于降低血壓水平；另外，濾液中葡萄糖濃度的增加具有輕度的滲透性利尿作用，血容量降低，血壓降低[14]。

SGLT-2抑制劑用于糖尿病患者的中國(guó)證據(jù)

目前，在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有6 種S G LT-2 抑制劑類藥物相繼上市。最早上市的為達(dá)格列凈(dapaglifozin)，2012年11月獲歐盟批準(zhǔn)，2014年1月獲美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Adm inistration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市。而第一個(gè)在美國(guó)上市的為坎格列凈(canagliflozin)，分別于2013年3月和11月獲美國(guó)FDA和歐盟藥品管理局批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病。依帕列凈(empagliflozin)于2014年3月被歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)在歐盟上市，在2014年8月正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。伊格列凈(ipragliflozin)于2014年1月在日本上市，成為首個(gè)獲批在日本上市的SGLT-2抑制劑，隨后魯格列凈(luseogli f l ozin)及托格列凈(tofogliflozin)于同年5月獲批在日本上市。另外，埃格列凈(ertugliflozin)仍處于Ⅲ期臨床階段。一種復(fù)方制劑X igduo(達(dá)格列凈/鹽酸二甲雙胍)在2014年1月由歐盟正式批準(zhǔn)，用于治療18歲及以上的2型糖尿病，成為第一個(gè)獲批的SGLT-2抑制劑和二甲雙胍的復(fù)方制劑。

而中國(guó)該類藥物的Ⅲ期臨床研究尚少，目前，主要集中于達(dá)格列凈和坎格列凈的研究。

1. 療效

1.1 達(dá)格列凈 它是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑類藥物。在一項(xiàng)中國(guó)健康人的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈口服吸收迅速(Tmax≤1.5h)，沒有明顯的蓄積作用，排除半衰期10～12h，主要以其非活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排出(最多占達(dá)格列凈劑量的69.7%)，極少以原型經(jīng)尿排出(≤1.9%)[15]。研究顯示，每日1次5mg或10mg達(dá)格列凈均耐受良好，每日1次10mg可能更為適用[15]。在一項(xiàng)由紀(jì)立農(nóng)教授[16]牽頭的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的達(dá)格列凈單藥治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究中，共納入尚未應(yīng)用降糖藥物或確診糖尿病后應(yīng)用降糖藥物不超過24周的成年2型糖尿病患者514例，完成研究者共393例，其中中國(guó)348例，隨機(jī)分為3組，分別予安慰劑，5mg達(dá)格列凈和10mg達(dá)格列凈，每日1次，隨訪24周。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈單藥治療2型糖尿病的有效性及安全性均與非亞洲人群相似。本研究顯示，達(dá)格列凈具有顯著的降糖作用，且呈劑量依賴性。相對(duì)于安慰劑組，5mg及10mg達(dá)格列凈組HbA1c降幅分別為0.75%和0.82%。HbA1c在研究第4周時(shí)開始下降，且基線HbA1c水平越高，降幅越明顯。而HbA1c達(dá)標(biāo)率(＜7.0%)分別為安慰劑組21.3%，5mg達(dá)格列凈組42.6%，10mg達(dá)格列凈組49.8%。非亞洲人群HbA1c達(dá)標(biāo)率(＜7.0%)在相對(duì)應(yīng)的三組分別為32%、44%及51%[17]，提示達(dá)格列凈單藥治療的降糖效果在亞洲及非亞洲人群相當(dāng)。安慰劑組、5mg達(dá)格列凈組及10mg達(dá)格列凈組空腹血糖較基線的變化值分別為0.14mmol/L、-1.39mmol/L及-1.75mmol/L；三組餐后2h血糖平均較基線變化分別為0.06mmol/L、 -2.60mmol/L和-3.05mmol/L。觀察發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈亦有減輕體重的作用，安慰劑組、5mg達(dá)格列凈組及10mg達(dá)格列凈組體重較基線變化分別為-0.27kg、-1.64kg及-2.25kg，這與西方研究相比下降幅度更低。除此之外，由于其輕度的滲透性利尿作用，血容量降低，鈉排出增加，血壓較基線也有輕度的下降。其中三組患者收縮壓較基線的變化分別為0.8mmHg、-1.2mmHg及-2.3mm Hg；而舒張壓變化分別為0.4mm Hg、 -1.3mm Hg及-1.6mm Hg。對(duì)血脂的統(tǒng)計(jì)中觀察到達(dá)格列凈以劑量依賴性升高高密度脂蛋白膽固醇(highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C)，三組變化分別為4.24%、9.55%和11.52%。另外，達(dá)格列凈以劑量依賴性降低甘油三酯(triglyceride，TG)水平，三組TG變化分別為-6.95%、-19.11%及-16.47%。

在四川省人民醫(yī)院進(jìn)行的達(dá)格列凈治療初診斷2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究亦觀察到了達(dá)格列凈顯著的降糖效果。經(jīng)24周達(dá)格列凈治療后，安慰劑組HbA1c降幅0.38%，5mg達(dá)格列凈組HbA1c降幅1.55%，10mg達(dá)格列凈組HbA1c降幅1.81%。三組空腹血糖較基線變化分別為-1.82mmol/L、-2.65mmol/L及-2.71mmol/L。 餐后2 h 血糖較基線變化分別為-2.5 3 m m o l/L、 -2.51mmol/L及-4.77mmol/L。同時(shí)也觀察到了劑量依賴性的體重降低，較基線變化分別為-0.36kg、 -1.75kg及-2.78kg[18]。

1.2 坎格列凈 坎格列凈是第一個(gè)在美國(guó)被批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑類藥物。一項(xiàng)由紀(jì)立農(nóng)教授[19]牽頭的在二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用坎格列凈治療2型糖尿病的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，共納入二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物仍血糖控制不佳(7.0%≤HbA1c≤10.5%)的亞洲成人(18～80歲)2型糖尿病患者676人(其中中國(guó)籍患者636人)，隨訪18周，觀察該藥的有效性及安全性。研究發(fā)現(xiàn)，該藥物降糖效果明顯，在第18周時(shí)安慰劑組、100mg坎格列凈組及300mg坎格列凈組HbA1c較基線變化分別為-0.47%、-0.97%及-1.06%，其中前6周下降最為明顯，12周下降至最低值，維持至第18周。三組HbA1c達(dá)標(biāo)率(＜7.0%)分別為27.8%、49.1%及52.9%。與安慰劑組相比，100mg坎格列凈組空腹血糖平均降低1.0mmol/L，300mg坎格列凈組平均降低1.4mmo l/L，與其他人群范圍的研究結(jié)果類似。該研究同樣觀察到了除顯著降糖作用外劑量依賴性的體重減輕[20-22]。相對(duì)于安慰劑組，100m g坎格列凈組體重平均下降2.2%(1.5kg)；300mg坎格列凈組體重平均下降2.3%(1.6kg)。體重在前三周下降更為明顯，二甲雙胍組體重下降較二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物組更為明顯。坎格列凈亦有輕度的降壓作用，相對(duì)于安慰劑組，100mg坎格列凈組收縮壓平均下降3.1mmHg，300mg坎格列凈組平均下降3.4mmHg，而舒張壓變化相對(duì)小。另外，研究同樣觀察到了HDL-C的上升和TG的下降，提示坎格列凈對(duì)脂代謝亦有一定的影響。

2. 安全性

大量非亞洲人群SGLT-2抑制劑類藥物的Ⅲ期臨床研究提示，該類藥物在患者中耐受性良好。該類藥物不增加低血糖發(fā)生率，雖具有輕度的滲透性利尿作用，但并不增加電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂的發(fā)生，偶有體位性低血壓報(bào)道。因其特殊的作用機(jī)制，泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率增加較為吸引人們的注意。該類藥物可輕度增加泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率，但無嚴(yán)重感染報(bào)道，幾乎不影響藥物繼續(xù)應(yīng)用[23]。

2.1 低血糖風(fēng)險(xiǎn) SGLT-2類藥物不依賴于胰島素作用，因此，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低。在紀(jì)立農(nóng)教授[16]牽頭的達(dá)格列凈多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占88.5%)，5mg、10m g達(dá)格列凈組低血糖事件各報(bào)道1例，安慰劑組報(bào)道2例，沒有嚴(yán)重低血糖報(bào)道，沒有患者因低血糖退出研究。在紀(jì)立農(nóng)教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占94.1%)，以血糖≤3.9mmol/L，有或無低血糖癥狀作為低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)。單用二甲雙胍治療組，100mg坎格列凈低血糖事件發(fā)生共8.3%，300mg坎格列凈組低血糖發(fā)生約2.7%，安慰劑組約1.8%。其中，安慰劑組報(bào)道1例嚴(yán)重低血糖事件(0.9%)(需要其他人員幫助或?qū)е乱庾R(shí)喪失)。 而二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物組數(shù)據(jù)顯示，100m g坎格列凈組低血糖發(fā)生率為17.4%，300m g坎格列凈組低血糖發(fā)生率為16.5%，安慰劑組低血糖發(fā)生率為7.8%，兩藥聯(lián)用比二甲雙胍單藥治療低血糖事件發(fā)生率更高，這與非亞洲人群研究結(jié)果相似[20,21]。嚴(yán)重低血糖事件在100mg坎格列凈組共報(bào)道2例(1.7%)，300mg坎格列凈組報(bào)道1例(0.9%)，安慰劑組未見報(bào)道。

2.2 泌尿系及生殖道感染 SGLT-2抑制劑通過增加尿糖排泄而降低血糖，局部葡萄糖濃度增加，泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率增加。在紀(jì)立農(nóng)教授[16]牽頭的達(dá)格列凈多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占88.5%)，觀察到雖然達(dá)格列凈組泌尿生殖系統(tǒng)感染較安慰劑組更為多見，但整體發(fā)生率很低。生殖道感染發(fā)生率分別為安慰劑組0.8%，5mg達(dá)格列凈組3.1%，10mg達(dá)格列凈組4.5%，發(fā)生率呈劑量依賴性，均為輕到中度。泌尿系感染安慰劑組發(fā)生率為3.0%，5mg達(dá)格列凈組為3.9%，10mg達(dá)格列凈組為5.3%，均為輕到中度。其中，1例(5mg達(dá)格列凈組)因中等強(qiáng)度生殖道及泌尿系感染退出，經(jīng)抗生素治療已愈。1例(10mg達(dá)格列凈組)發(fā)生中度尿道炎，經(jīng)抗生素及抗真菌治療后好轉(zhuǎn)，仍繼續(xù)參加研究。無腎盂腎炎報(bào)道。在紀(jì)立農(nóng)教授牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占94.1%)，生殖道感染的發(fā)生率較非亞洲人群Ⅲ期臨床研究更低[19-22]，男性生殖道感染共報(bào)道2例，100mg坎格列凈組和300mg坎格列凈組各1例，其中發(fā)生在300mg坎格列凈組的病例有龜頭炎病史。女性生殖道霉菌感染率：100mg坎格列凈組1.0%，300mg坎格列凈組3.5%，安慰劑組2.0%，均為輕到中度，沒有重度或因此退出研究者。泌尿系感染在安慰劑組更多見(4.9%)，100mg坎格列凈組發(fā)生率為3.1%，300mg坎格列凈組2.6%。所有泌尿系感染均為輕到中度，沒有重度或因此退出研究者，且研究中無上泌尿系感染報(bào)道。

2.3 體位性低血壓 SGLT-2抑制劑因輕度滲透性利尿作用降低血容量，偶有報(bào)道有體位性低血壓的不良反應(yīng)。在紀(jì)立農(nóng)教授[16]牽頭的達(dá)格列凈多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占88.5%)，體位性低血壓在安慰劑組的發(fā)生率為0.9%，5mg達(dá)格列凈組為4.9%，10mg達(dá)格列凈組為1.9%，研究中沒有人經(jīng)歷血容量不足導(dǎo)致的不良事件。在紀(jì)立農(nóng)教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占94.1%)，僅100mg組有1例因血容量減低導(dǎo)致不良事件(低血壓)報(bào)道。

2.4 腎功能障礙 在紀(jì)立農(nóng)教授[16]牽頭的達(dá)格列凈多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占88.5%)，一共6例(1.5%)腎功能障礙報(bào)道，其中安慰劑組2例，5mg達(dá)格列凈組1例，10mg達(dá)格列凈組3例。無退出。6例中有5例為無癥狀的、短暫的反映腎小管功能的N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D- glucosam inidase，NAG)升高，均未達(dá)到需要復(fù)測(cè)或退出研究的標(biāo)準(zhǔn)。反映腎功能指標(biāo)[血清肌酐、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及估算的腎小球?yàn)V過率(estim ated glomerular f i ltration rate，eGFR)] 均未超過正常上限。無腎功能不全報(bào)道。eGFR均輕度上升，安慰劑組平均升高0.8m l/(m in·1.73m2)，5mg達(dá)格列凈組平均升高2.3m l/(m in·1.73m2)，10mg達(dá)格列凈組平均升高0.9m l/(m in·1.73m2)，改變并無臨床意義。在紀(jì)立農(nóng)教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機(jī)、對(duì)照研究中(中國(guó)入組患者占94.1%)， 各組eGFR均最初輕度降低，后期升高，在第18周時(shí)各組變化分別為：100mg坎格列凈組0.3%，300mg坎格列凈組1.4%，安慰劑組0.7%。而血清尿酸在安慰劑組平均升高6.3%，100mg坎格列凈組平均降低3.0%，300mg坎格列凈組平均降低4.5%。

SGLT-2抑制劑未來臨床應(yīng)用和研究展望

SGLT-2抑制劑作用機(jī)制獨(dú)特，不依賴于胰島素，通過增加腎臟葡萄糖排泄達(dá)到降低血糖的目的，適用于處于糖尿病各個(gè)階段的患者。另外，除了腎臟作用外，它還通過減輕高糖毒性、輕度滲透性利尿作用間接改善胰島功能、減輕胰島素抵抗、降低體重甚至降低血壓等等。SGLT-2抑制劑可以單藥應(yīng)用，與其他種類藥物聯(lián)合應(yīng)用亦能獲得良好效果。該類藥物因其獨(dú)特的作用機(jī)制而擁有良好的應(yīng)用前景，將成為臨床醫(yī)生糖尿病治療的新選擇。該類藥物具有泌尿系及生殖系統(tǒng)感染、體位性低血壓等不良反應(yīng)，而包括我國(guó)在內(nèi)的大量臨床Ⅲ期研究均提示這些不良反應(yīng)很少影響繼續(xù)治療，仍需更多的Ⅲ期甚至Ⅳ期臨床研究進(jìn)一步明確以指導(dǎo)該類藥物的臨床應(yīng)用。目前，該類藥物的臨床研究觀察期限尚短，單藥長(zhǎng)期應(yīng)用以及與其他降糖藥物聯(lián)用的有效性及安全性仍需在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用中進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，該類藥物能否延緩糖耐量減低或代謝綜合征患者進(jìn)展為2型糖尿病仍須進(jìn)一步探討。

小 結(jié)

腎臟為重要的糖調(diào)節(jié)器官，糖尿病患者腎臟葡萄糖重吸收較健康人增加，加重高血糖現(xiàn)象。SGLT-2抑制劑通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加腎臟葡萄糖排泄來達(dá)到降低血糖的目的。目前，我國(guó)已進(jìn)行達(dá)格列凈及坎格列凈的Ⅲ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)兩種藥物均具有良好的降糖效果，呈劑量依賴性。另外，該類藥物還具有降低體重、血壓及改善脂代謝等作用。在其安全性研究中發(fā)現(xiàn)，兩種藥物可輕度增加泌尿生殖系統(tǒng)感染及低血壓，均為輕到中度，幾乎沒有患者因此終止治療。該類藥物不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)腎功能亦無顯著不良影響。該類藥物因其獨(dú)特的作用機(jī)制而擁有良好的應(yīng)用前景，仍需長(zhǎng)期臨床觀察以評(píng)估其有效性及安全性。

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