河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 張潔 王戰(zhàn)建

2型糖尿病的發(fā)生主要由于胰島素分泌減少或胰島素抵抗，可以表現(xiàn)為以胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素分泌缺陷為主伴或不伴胰島素抵抗?？垢哐撬幬镏委熤饕诩m正導致糖尿病的兩個主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs)可以增強骨骼肌的葡萄糖非氧化代謝，抑制肝臟的糖異生，從而顯著改善糖尿病患者的胰島素抵抗以及繼發(fā)于胰島素抵抗的各種代謝紊亂。臨床上，TZDs作為改善胰島素敏感性的主要藥物，廣泛應用于2型糖尿病患者。

噻唑烷二酮類藥物的作用機制及代表藥物

TZDs為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptorγ，PPAR-γ)的合成配體。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)為非甾體類核受體超家族成員，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)脂肪生成、脂質(zhì)代謝、炎癥反應、胰島素敏感性、細胞生長和分化等重要生化反應及生理調(diào)節(jié)過程，目前已發(fā)現(xiàn)的有PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ3種亞型。一系列代謝綜合征如肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓病、動脈粥樣硬化等均與PPAR有關，PPAR已成為當前人類代謝相關疾病藥物研發(fā)的重要靶標。PPAR-γ在脂肪組織中呈高表達狀態(tài)，其在脂肪細胞的分化及胰島素敏感性中扮演著重要的角色，受PPAR-γ調(diào)節(jié)的基因大都與脂質(zhì)和糖代謝有關。目前，TZDs已知的作用機制為PPAR-γ的強效、高選擇性激動劑，PPAR-γ受體被激活后，通過誘導脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)有關蛋白的表達，從而促進脂肪細胞和其他細胞的分化并提高細胞對胰島素作用的敏感性。

第一個TZDs環(huán)格列酮是在1982年合成的，但直到1994年才發(fā)現(xiàn)了它的治療作用，應用于臨床治療的主要有曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮。曲格列酮是最早進行臨床開發(fā)研究的第一代TZDs藥物，20世紀80年代問世，于1997年獲美國食品藥品管理局(food and drug adm inistration，F(xiàn)DA)批準上市，應用于臨床后證實有顯著地降低血糖和改善胰島素抵抗的作用，應用于2型糖尿病、妊娠糖尿病以及多囊卵巢綜合征等患者的治療。然而曲格列酮由于嚴重的肝臟毒副作用，先后被多個國家撤市禁用。

目前，臨床應用的第二代TZDs藥物，代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。羅格列酮由葛蘭素史克公司研發(fā)，1999年經(jīng)美國FDA審核批準后在美國上市，上市后被臨床用于糖尿病、糖尿病腎病、高血壓、多囊卵巢綜合征、抗腫瘤以及潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療。吡格列酮由日本武田公司研發(fā)，先后于1999年和2000年在美國和歐洲獲得批準上市，于2004年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Adm inistration，CFDA)批準進入中國市場，除廣泛用于治療2型糖尿病以外，也被用來治療與胰島素抵抗和代謝綜合征關系密切的非酒精性脂肪肝也已有長達10多年的歷史[1]。

噻唑烷二酮類藥物應用于中國2型糖尿病患者的中國證據(jù)

近年來隨著社會經(jīng)濟水平的提高，中國糖尿病人群急劇增長，其中95%為2型糖尿病。胰島素抵抗被認為是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，有研究報道，約有92%的2型糖尿病患者存在不同程度的胰島素抵抗，且貫穿于2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的全過程。即使正常體重的2型糖尿病患者同樣存在胰島素抵抗及肝糖輸出增多。因此，減輕胰島素抵抗，降低胰島β細胞負荷成為2型糖尿病治療的關鍵環(huán)節(jié)。TZDs作為經(jīng)典的胰島素增敏劑，自進入中國市場以來有大量的研究數(shù)據(jù)報道，但其中隨機對照研究很少，且多為單中心、小樣本量研究。

1. TZDs在糖耐量異常及2型糖尿病中的有效性及指南推薦

糖耐量異常((impaired glucose tolerance，IGT)屬于糖尿病前期，其危害不僅表現(xiàn)在可以發(fā)展成糖尿病，而且在IGT階段就可能發(fā)生大血管及微血管病變。早期發(fā)現(xiàn)IGT患者并對其進行干預，已成為糖尿病一級預防的重要環(huán)節(jié)。單純生活方式干預在具體實踐中有一定困難，因此，藥物干預就成為有效干預手段之一，兩者配合能達到較好的干預效果。DREAM[2]研究結(jié)果顯示，以羅格列酮為代表的TZDs可逆轉(zhuǎn)空腹血糖受損或糖耐量異?；颊叩难谴x紊亂進程，促進患者血糖恢復至正常。一項在中國老年糖耐量異?；颊咧羞M行的隨機雙盲試驗顯示[3]，在飲食加運動控制的基礎上給予每日吡格列酮30mg口服治療1年后，與安慰劑組相比，空腹血糖和75g葡萄糖耐量試驗后2h血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素、糖耐量試驗后2h胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均明顯下降，而高密度脂蛋白膽固醇及胰島素敏感指數(shù)升高，糖耐量異常發(fā)展為糖尿病的幾率低于安慰劑組。吡格列酮和二甲雙胍具有相似的降血糖、降甘油三酯、降游離脂肪酸以及升高高密度脂蛋白膽固醇的作用[4]。對新診斷的肥胖2型糖尿病患者吡格列酮與二甲雙胍均能較好地控制血糖，吡格列酮組治療后胰島素抵抗、甘油三酯水平明顯改善[5]。對于單藥治療效果不佳的2型糖尿病患者，吡格列酮與磺脲類和雙胍類降糖藥物聯(lián)合治療能顯著降低血糖及血脂，同時通過調(diào)節(jié)炎癥因子進一步穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能。吡格列酮還能通過下調(diào)內(nèi)脂素水平發(fā)揮抗炎作用，進一步證明了TZDs具有抗炎和改善胰島素抵抗、防止β細胞功能衰退、糾正糖脂代謝紊亂等作用[6]。對于短病程且血糖控制不佳需要胰島素治療的2型糖尿病患者，研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合吡格列酮治療較單純CSII均能更有效地改善2型糖尿病患者的胰島β細胞功能，減輕胰島素抵抗[7]。

雖然美國和歐洲對TZDs藥物安全性均提出諸多質(zhì)疑和限制，但美國糖尿病協(xié)會和我國最新的糖尿病防治指南(2013版)對于TZDs藥物在糖尿病治療中的推薦地位并未改變，一直將其作為二甲雙胍治療之后血糖控制不佳的二線藥物的主要治療的選擇之一，說明盡管TZDs的安全性存在諸多爭議，但其對糖尿病的治療地位還是值得肯定的。

2. TZDs在2型糖尿病中的心血管保護作用

心血管事件是2型糖尿病合并冠心病最主要的致死致殘原因，這與其脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高胰島素血癥及炎癥因子水平升高有密切關系。TZDs藥物在改善血糖的同時，還具有改善2型糖尿病脂代謝紊亂的作用。很多文獻顯示，TZDs藥物能降低甘油三酯、游離脂肪酸水平，升高高密度脂蛋白膽固醇的水平[4-6]。臨床上應用的吡格列酮和羅格列酮因分子結(jié)構(gòu)不同，其改善血脂的作用上也有很大的區(qū)別，吡格列酮改善血脂的作用優(yōu)于羅格列酮。脂肪細胞功能紊亂在胰島素抵抗的發(fā)生中也起著重要的作用，脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素等均與糖尿病的發(fā)生有密切關系。糖尿病合并冠心病患者心血管事件的發(fā)病率與病死率顯著升高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TZDs不僅有改善胰島素抵抗、降血糖的作用，還具有抗動脈粥樣硬化的作用，其對心血管的保護作用也逐漸被人們認識，且成為研究的熱點。吡格列酮能改善心血管疾病的傳統(tǒng)危險因素，同時具有抗炎、保護內(nèi)皮細胞、抗血小板活性、增加動脈斑塊的穩(wěn)定性、抑制血管再狹窄等作用，調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程，從而降低心血管事件的發(fā)生率和全因死亡率[8]。研究顯示[9]，糖耐量異常合并冠脈臨界病變患者，在常規(guī)治療基礎上加用吡格列酮每日15mg口服治療6個月，可以縮小并穩(wěn)定斑塊，同時血清高敏C反應蛋白、血漿內(nèi)皮素-1水平顯著降低，脂聯(lián)素水平升高，提示其機制可能與升高脂聯(lián)素水平、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應有關。一項吡格列酮對2型糖尿病合并冠心病患者動脈粥樣硬化相關因素及其預后的影響研究顯示[10]，吡格列酮治療12個月后，纖溶酶原激活物抑制物-1和P-選擇素水平較對照組明顯降低，吡格列酮組主要心臟不良事件發(fā)生率較對照組顯著降低。預防性應用吡格列酮能改善脂肪因子的紊亂，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病患者，能顯著升高患者血清脂聯(lián)素水平，有效改善胰島素抵抗，降低血糖，從而阻止或延緩糖尿病并發(fā)癥的進展，降低心血管疾病的危險[11]，其作用優(yōu)于單獨二甲雙胍治療[12]。

無論是動物(大鼠)研究，還是血糖控制欠佳的2型糖尿病患者臨床觀察研究均表明，對于糖尿病微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病[13-15]，TZDs均能降低尿白蛋白排泄率，發(fā)揮腎臟保護作用。而且，這些保護作用是獨立于降血糖之外的，但其具體機制有待進一步研究。

3. TZDs在2型糖尿病患者使用中的安全性

羅格列酮在臨床應用的過程中收到了很多不良反應報告，認為該藥可能引起體液潴留和增加心力衰竭風險。2007年美國FDA警告其存在心力衰竭風險，限制其作為二線用藥，并禁止用于心力衰竭或有心力衰竭史的患者。2010年美國對其進行了銷售限制，歐洲藥品管理局(European mediaes agency，EMA)基于同樣的數(shù)據(jù)將其撤出歐洲市場。2013年11月，美國FDA公開表明，鑒于最新研究數(shù)據(jù)，決定取消或改變2010年出臺的對羅格列酮制劑的處方和銷售限制。2010年，美國FDA公布的一項10年流行病學研究結(jié)果顯示，吡格列酮因膀胱癌的發(fā)生率明顯增加而修訂其說明書，并將膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出現(xiàn)不明原因血尿的患者列入使用禁忌。

中國2型糖尿病防治指南明確提出[16]，體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應，這些不良反應與其胰島素聯(lián)合應用時更為明顯。臨床應用中人們更關注的是，TZDs對心血管事件的影響、誘發(fā)和加重充血性心力衰竭的風險，以及吡格列酮潛在增加膀胱癌的風險。

近年來，國外關于羅格列酮心血管事件的爭論不斷，我國僅在少數(shù)研究中有相關嚴重不良事件的描述，暫無中國人群的大型臨床研究證據(jù)。根據(jù)目前的研究結(jié)果，并沒有明確的證據(jù)表明羅格列酮會增加心血管事件的風險，而均顯示了羅格列酮的降糖優(yōu)勢[17]。

在吡格列酮增加膀胱癌風險方面，也主要是國外研究數(shù)據(jù)，國內(nèi)缺乏有說服力的大型臨床研究。但是一項在動物中進行的研究結(jié)果顯示[18]，吡格列酮不增加膀胱正常移行上皮細胞癌變趨勢，亦不促進膀胱癌細胞增殖，提示糖尿病患者應用吡格列酮可能并不增加其罹患膀胱癌風險。

一項關于吡格列酮對2型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換生化指標影響的研究結(jié)果顯示[19]，吡格列酮用于治療2型糖尿病時，可抑制骨形成，而對骨吸收則可能無明顯影響。由于吡格列酮抑制骨形成，可能加速骨量丟失，導致骨密度下降，甚至增加骨折風險，這種潛在的不良反應在臨床應用中需要加以重視。

我國指南指出，TZDs的應用與骨折和心力衰竭的風險增加相關，有心力衰竭、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者禁用本類藥物[16]。任何藥物除治療作用外都可能有些不良反應，在臨床應用TZDs時，我們既要充分利用其持久控制血糖、改善胰島素抵抗及保護胰島β細胞的優(yōu)勢，又要根據(jù)藥物使用的適應證及禁忌證選擇合適的人群。

噻唑烷二酮類藥物在我國的地位及未來

糖尿病是當今威脅人類健康最主要的非傳染性疾病之一，近年來糖尿病患病人數(shù)在中國的快速增加給社會經(jīng)濟發(fā)展帶來沉重的負擔。隨著生活方式的改變，中國糖尿病患者肥胖和超重的比例明顯增加，肥胖能導致及加重胰島素抵抗，顯著增加患者多重心血管疾病危險因素聚集的風險，而正常體重的2型糖尿病患者同樣存在胰島素抵抗及肝糖輸出增多的現(xiàn)象。減輕胰島素抵抗，降低胰島β細胞負荷已成為糖尿病治療的重要環(huán)節(jié)，噻唑烷二酮類藥物作為經(jīng)典的胰島素增敏劑，是臨床用于減輕胰島素抵抗的主要用藥，能明顯減輕胰島素抵抗和改善胰島素與抵抗關系密切的代謝綜合征，在我國未來糖尿病防治中仍有著不可替代的作用，但對其長期的安全性需要進一步評估。

結(jié) 語

TZDs能明顯降低胰島素抵抗、增加胰島素敏感性和改善β細胞功能，單用和聯(lián)合應用均能改善IGT和2型糖尿病患者的糖代謝紊亂。同時，吡格列酮能改善脂代謝紊亂和炎癥細胞因子等，降低心血管疾病的危險，但由于受到先前心血管及膀胱癌等事件的影響，其在臨床治療領域的應用仍存在一些顧慮。在我國人群中，雖然有關TZDs安全性的文獻常有報道，但缺乏大型安全性相關風險研究。目前TZDs藥物已知的主要不良反應是輕、中度水腫，患者血漿容積增加使心力衰竭風險增加，因而充血性心力衰竭患者慎用。對于絕經(jīng)后女性骨折高風險患者、有膀胱癌、膀胱癌家族史或血尿的患者慎用。在臨床使用中應嚴格掌握禁忌證，除了觀察藥物的有效性和安全性指標外，更需要關注患者的不良反應，以使患者最大受益。

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