四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 李靜 童南偉

流行病學調(diào)查顯示，中國20歲及以上人群2型糖尿病(type 2 diabete mellitus，T2DM)的患病率達到9.7%[1]。采用美國糖尿病學會(the American diabetes association，ADA)的診斷標準，18歲以上人群患病率達到11.6%[2]，將造成巨大的疾病負擔。因此，根據(jù)中國糖尿病患者的特點選用合適的降糖藥物具有重要意義。中國成人T2DM患者的病理生理特點與白種人存在差異，胰島β細胞分泌胰島素功能下降比胰島素敏感性降低更明顯[3]。針對中國T2DM的特點，以及磺脲類藥物相對低廉的價格、良好的安全性，磺脲類促泌劑在中國T2DM患者中有其重要的應用價值。本文將從以下幾個方面認識磺脲類藥物及其在中國T2DM患者應用的證據(jù)。

磺脲類藥物的作用機制及治療地位

1. 促胰島素分泌作用

磺脲類藥物促進胰島素分泌有ATP敏感性鉀通道(KATP)依賴和非依賴兩種途徑。KATP通道依賴途徑中，磺脲類促泌劑作用于胰島β細胞膜的KATP，通過與KATP的磺脲類受體-1(SUR-1)亞基結(jié)合，使通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道(Kir6)關(guān)閉，造成細胞內(nèi)K+升高，細胞膜發(fā)生去極化，并促發(fā)電壓門控Ca2+通道開放，引起Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)升高的Ca2+刺激包含胰島素分泌顆粒的囊泡完成胞吐，從而達到促進胰島素釋放的作用[4,5]。

不同類型的磺脲類藥物藥代動力學特性、與SUR-1亞基的親和性和解離速度不同，造成促進胰島β細胞分泌胰島素的能力和持續(xù)時間的差異，是不同類型磺脲類藥物產(chǎn)生藥效學差異的原因。第一代磺脲類藥物與SUR-1亞基的親和力低，而第二代磺脲類促泌劑為SUR-1亞基的高親和性配體[4]。例如其代表藥物格列美脲與SUR-1的親和力較格列本脲強，結(jié)合和解離速度也更快；格列本脲與兩個SUR-1位點結(jié)合，解離慢，作用時間相對較長[6]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物促進胰島素分泌可不依賴KATP途徑。胰島β細胞電壓鉗試驗發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可直接增強Ca2+介導的胞吐作用，而非依賴KATP。同時，磺脲類藥物可與胰島β細胞內(nèi)分泌顆粒上的一種65kDa的蛋白結(jié)合，促進分泌顆粒膜內(nèi)酸化，使分泌顆粒內(nèi)pH下降，增強分泌顆粒的胞吐作用[7,8]。

2. 部分胰島素增敏作用

人體葡萄糖鉗夾試驗表明，磺脲類藥物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)[3]。但多數(shù)學者認為，該效應繼發(fā)于使用磺脲類藥物后血糖水平下降，組織的葡萄糖毒性改善。也有研究顯示，格列美脲對離體培養(yǎng)的肌肉組織和脂肪細胞有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。早期的研究也發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可抑制基礎(chǔ)肝糖生成，發(fā)揮其降低空腹血糖的作用。這些是磺脲類促泌劑胰外降糖作用的可能機制。

3. 治療地位

我國大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥單藥治療仍是進行藥物干預的T2DM患者的主要降糖方案[9]。其中，磺脲類是目前使用最廣泛的口服降糖藥[10]。盡管新的降糖藥物不斷問世，磺脲類藥物仍是多數(shù)權(quán)威成人T2DM防治指南的一線降糖藥物。

磺脲類藥物臨床應用時間長，療效確切，安全性也得到越來越多的研究證實。目前為止，就降糖作用而言，口服降糖藥中還沒有能超越胰島素促泌劑的藥物。其降糖作用在常規(guī)劑量內(nèi)呈劑量依賴性，可平均降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)1.5%～2.0%[3]。且患者的基線HbA1c水平越高，使用磺脲類藥物治療后HbA1c的下降幅度越大?；请孱愃幬镞€可明顯減少或延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低死亡率。

磺脲類藥物用于T2DM患者的中國證據(jù)

1. 磺脲類單藥治療

在中國T2DM防治指南中，啟用藥物治療時，胰島素促泌劑可作為首選用藥[11]。一項多中心、開放設計、單個治療組的臨床試驗共納入391例新診斷或生活方式控制欠佳的中國成人T2DM患者，采用格列美脲單藥治療16周。結(jié)果顯示，60.9%的患者治療后HbA1c＜7%，平均下降1.7%，胰島素抵抗明顯改善[12]。根據(jù)HbA1c水平進行分層，該研究發(fā)現(xiàn)，隨著基線HbA1c水平的升高，格列美脲降低血糖的效果更明顯。按基線體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BM I)進行分層，血糖控制在各組間并未顯示差異，提示磺脲類單藥治療控制血糖不受體重影響。格列美脲單藥起始治療可顯著改善中國T2DM患者的血糖控制。

另一項為期24周的臨床對照研究共納入160例空腹血糖在7.0～13.0mmol/L，BM I＜30kg/m2的中國新診斷T2DM患者，隨機分入二甲雙胍(500～1500mg/d)組和格列吡嗪控釋劑(5～15mg/d)組[13]。結(jié)果顯示，格列吡嗪控釋劑單藥治療降低HbA1c效果與二甲雙胍相似。

一項多中心、自身對照的臨床研究納入154例既往使用其他口服降糖藥血糖控制不佳的中國T2DM患者，換用格列齊特緩釋片治療16周。結(jié)果顯示，HbA1c、空腹及餐后2h血糖均較基線明顯下降[14]。該研究表明對既往使用其他口服降糖藥血糖控制欠佳的患者，換用格列齊特緩釋片單藥治療仍能有效控制血糖。

2. 聯(lián)用其他口服降糖藥

2.1 聯(lián)用二甲雙胍 口服降糖藥單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者常需加用其他類型口服降糖藥。2015年ADA和歐洲糖尿病研究會(European association for the study of diabetes，EASD)的專家共識中推薦，二甲雙胍和磺脲類藥物作為口服降糖藥聯(lián)用的一線方案[15]。一項臨床研究納入HbA1c＞9%的新診斷T2DM患者，使用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲進行12周的強化治療，HbA1c從治療前的11.82%降至6.34%，胰島β細胞功能及胰島素抵抗均明顯改善[16]。臺灣地區(qū)的一項隨機開放臨床試驗納入既往使用1～2種口服降糖藥，HbA1c在7%～11%的成人T2DM患者，聯(lián)用二甲雙胍和格列本脲，隨訪16周后，HbA1c平均下降1.3%[17]。我國多中心研究證實，對于基線較高的T2DM患者，使用格列齊特聯(lián)合二甲雙胍短期口服強化方案，在降低空腹及餐后2h血糖、HbA1c水平及對胰島功能的影響方面與胰島素有相當?shù)寞熜18]。

2.2 聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑(AGI) AGI在中國應用廣泛。臺灣地區(qū)的一項研究納入105例磺脲類單藥治療血糖控制不佳的成人T2DM患者(平均HbA1c為8.13%)，隨機分為米格列醇(50～100mg，每日3次)組和安慰劑組，并隨訪24周。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用米格列醇可使HbA1c平均下降0.85%，明顯高于安慰劑組(0.19%)。兩組間餐后2h血糖也有明顯差異，空腹血糖并無顯著差異，與AGI的作用一致[19]。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入飲食及磺脲類藥物單藥控制不佳的亞洲T2DM患者69例，其中75%以上患者來自臺灣地區(qū)，隨機分入阿卡波糖組和安慰劑組。治療24周后，該研究結(jié)果與前一研究相似，阿卡波糖組HbA1c下降0.91%，明顯高于安慰劑組(0.13%)[17]。

2.3 聯(lián)用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 近期的一項多中心、隨機臨床試驗共納入279例磺脲類藥物單藥治療血糖控制欠佳的中國T2DM患者，治療組加用維格列汀50mg，每日1次，治療24周。研究發(fā)現(xiàn)，加用維格列汀可顯著改善T2DM患者血糖控制，HbA1c平均下降0.7%，明顯高于安慰劑組[20]。另一項Ⅲ期臨床研究納入使用二甲雙胍(≥1500mg/d或最大耐受劑量)和磺脲類藥物(最大耐受劑量)血糖仍控制不佳的T2DM患者，隨機加用利格列汀5mg或安慰劑治療24周[21]。其中192例中國患者的亞組分析顯示，校正安慰劑效應后，利格列汀可使HbA1c平均下降0.68%[22]。

2.4 聯(lián)用噻唑烷二酮類藥物 一項多中心、隨機對照研究納入236例使用磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳的中國T2DM患者(空腹血糖7.5～13.0mmol/L，HbA1c7.0～12%)，聯(lián)用吡格列酮30mg/d。隨訪16周后發(fā)現(xiàn)，吡格列酮組空腹血糖下降1.48mmol/L，HbA1c下降0.92%，明顯優(yōu)于安慰劑組，并可進一步增強胰島素敏感性[23]。另一項隨機、雙盲、平行、對照研究納入554例單用磺脲類藥物HbA1c≥7.5%的中國T2DM患者，在磺脲類藥物的基礎(chǔ)上隨機加用羅格列酮2mg每日2次、4mg每日2次及安慰劑。隨訪24周發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用羅格列酮使HbA1c明顯下降(2mg組下降1.04%，4mg組下降1.44%)，明顯高于安慰劑組，并可明顯改善胰島素抵抗[24]。

2.5 聯(lián)用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑 艾塞那肽在亞洲地區(qū)的Ⅲ期臨床研究共納入472例使用二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖控制不佳的亞裔成人T2DM患者(7%≤HbA1c≤11%)，在繼續(xù)原有治療方案的基礎(chǔ)上，隨機分入艾塞那肽組(5～10μg，每日2次)和安慰劑組。隨訪16周后，艾塞那肽組HbA1c平均下降1.2%，明顯高于安慰劑組(HbA1c下降0.4%)[25]。

3. 聯(lián)用胰島素

磺脲類藥物可直接或間接增加胰島素敏感性，國外的研究也觀察到聯(lián)用磺脲類藥物可改善血糖控制，并減少胰島素用量。一項隨機對照研究共納入56例單用胰島素(每日注射2～4次)血糖控制欠佳的中國T2DM患者，在維持原有胰島素方案不變的情況下，隨機聯(lián)用格列美脲(1～4mg/d)或增加胰島素劑量。隨訪24周后研究發(fā)現(xiàn)，格列美脲組HbA1c下降2%，明顯高于增加胰島素劑量組的1.6%。格列美脲組胰島素使用量降低53%，而單用胰島素組胰島素用量增加29%[26]。另一項主要在中國進行的多中心臨床研究納入使用二甲雙胍和/或磺脲類藥物血糖控制欠佳的T2DM患者，再聯(lián)合基礎(chǔ)或預混胰島素治療，可顯著改善血糖控制，并且二者降低HbA1c的療效相當[27]。

上述來自中國的研究表明，磺脲類與各類降糖藥均可聯(lián)合使用，且降糖效果較好。

磺脲類藥物不良反應及中國證據(jù)

1. 磺脲類藥物的低血糖風險

低血糖是磺脲類藥物最常見的不良反應，高齡、飲酒、肝腎疾病、多種藥物相互作用是增加其不良反應的主要因素。但改良后的緩釋、控釋劑型低血糖風險降低。格列齊特緩釋片、格列美脲和格列吡嗪控釋劑有效血藥濃度低和依賴葡萄糖的降糖作用，使得低血糖發(fā)生率較格列本脲明顯降低。

GREAT研究發(fā)現(xiàn)，使用格列美脲治療16周期間，3.1%的患者發(fā)生確認的低血糖，并以輕至中度低血糖為主[12]。一項DPP-4抑制劑Ⅲ期臨床研究的中國亞組分析數(shù)據(jù)顯示，對二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物血糖控制欠佳的2型糖尿病，加用利格列汀，其低血糖風險明顯高于僅用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，但兩組均無嚴重低血糖發(fā)生[22]。一項臨床研究納入928例單用二甲雙胍血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，其中約一半患者來自中國。隨機入組后，有231例患者聯(lián)用格列美脲(4mg，每日1次)。隨訪16周期間，有2例患者發(fā)生嚴重低血糖，發(fā)生率為0.9%。這一數(shù)據(jù)和納入全球研究的薈萃分析的總體結(jié)論相似[28]。另一項隨訪24周的隨機、對照研究也發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合格列美脲治療T2DM低血糖發(fā)生率明顯低于單用胰島素組[26]。

這些數(shù)據(jù)顯示只要合理使用，磺脲類藥物低血糖風險總體不高。

2.磺脲類藥物對體重的影響

磺脲類藥物作為促胰島素分泌劑，一般認為可引起患者體重增加。劑型改良后的磺脲類藥物對體重的影響較小。GREAT研究發(fā)現(xiàn)，使用格列美脲控制血糖，隨訪16周后平均體重增加0.4kg，較使用前并無明顯差異[12]。利格列?、笃谂R床試驗的中國亞組分析數(shù)據(jù)顯示，磺脲類藥物聯(lián)用二甲雙胍組隨訪24周體重較基線增加0.3kg[22]。二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用基礎(chǔ)或預混胰島素并隨訪24周后，體重平均增加1.2kg和1.4kg[27]。ADVANCE研究5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合降糖治療并未增加患者體重[29]。對不同BM I分層的體重變化分析發(fā)現(xiàn)，以磺脲類為基礎(chǔ)的強化降糖方案并不會增加超重和肥胖患者的體重[30]。新近的分析發(fā)現(xiàn)ADVANCE研究中胰島素的使用可使體重增加3.22kg，噻唑烷二酮的使用可使體重增加3.06kg，而磺脲類藥物僅使體重增加0.71kg[31]。

因此，總體看磺脲類藥物增加體重但并未增加超重和肥胖患者的體重。

3. 磺脲類藥物的心血管風險

ADVANCE研究隨訪5年的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對病程較長、合并心血管高危因素的T2DM患者采用格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖方案并未增加心血管事件風險，心血管死亡相對風險呈降低趨勢，下降12%(P=0.12)[29]。ADVANCE試驗結(jié)束后約6年的延長隨訪結(jié)果也顯示，以格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的強化降糖組在隨訪期并未增加主要大血管事件和死亡風險[32]。

小 結(jié)

磺脲類藥物在T2DM的治療中仍占據(jù)不可或缺的地位。從作用機制來講，也符合中國T2DM患者的特點。越來越多中國T2DM患者的臨床研究證實，磺脲類藥物單藥治療或聯(lián)合用藥是安全有效的。但目前磺脲類藥物在中國T2DM患者與不同口服降糖藥之間的頭對頭比較研究仍較缺乏，這一方面數(shù)據(jù)的完善有利于合理評價磺脲類藥物在中國T2DM中的真實地位。

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