北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 高蕾莉

GLP-1受體激動(dòng)劑概述

1. GLP-1受體激動(dòng)劑在指南中的地位

2型糖尿病是一種進(jìn)展性的疾病。在其自然病程中，胰島β細(xì)胞功能隨著病程的延長而逐漸下降，血糖呈逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強(qiáng)度也隨之加強(qiáng)，常常需要多種手段的聯(lián)合治療。因此，在安全性的基礎(chǔ)上持久改善血糖控制日益重要。2009年10月，美國糖尿病學(xué)會(huì)(American diabetes association，ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(European association for the study of diabetes，EASD)聯(lián)合發(fā)表了《2型糖尿病高血糖管理的共識(shí)》[1]。該《共識(shí)》中推薦，在生活方式聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)，首選聯(lián)合磺脲類或基礎(chǔ)胰島素治療，基于當(dāng)時(shí)的研究數(shù)據(jù)GLP-1受體激動(dòng)劑作為備選的二線用藥。這是GLP-1受體激動(dòng)劑首次在指南中被推薦納入治療流程。之后隨著GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)研究的不斷深入，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，其在國內(nèi)外糖尿病治療指南中的地位逐年提升。2012年《ADA/EASD的血糖管理共識(shí)》[2]推薦，對于二甲雙胍單藥治療3個(gè)月糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍未達(dá)標(biāo)者，可以考慮選擇以下五種藥物之一與二甲雙胍聯(lián)用：GLP-1受體激動(dòng)劑、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑和胰島素。該《共識(shí)》還指出，GLP-1受體激動(dòng)劑降糖療效強(qiáng)，與磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物相當(dāng)，優(yōu)于DPP-4抑制劑，并且具有發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、降低體重以及潛在的β細(xì)胞和心血管保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(American association of clinical endocrinologists，AACE)在2013年《糖尿病綜合管理指南》[3]中，特別強(qiáng)調(diào)了體重管理的重要性。因此，推薦具有減重效應(yīng)的GLP-1受體激動(dòng)劑作為繼二甲雙胍之后的首選藥物。該《指南》對GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖療效、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、降低體重及心臟安全性等方面均予以了肯定，同時(shí)指出GLP-1受體激動(dòng)劑與二甲雙胍聯(lián)用效果佳。在2013版《中國2型糖尿病防治指南》[4]中根據(jù)藥物衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國國情等因素權(quán)衡考慮后推薦GLP-1受體激動(dòng)劑可用于三線治療。

2. GLP-1受體激動(dòng)劑分類

GLP-1受體激動(dòng)劑根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征分為短效和長效兩種。短效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(exenatide)和利司那肽(lixisenatide)的半衰期為2～3h。長效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽周制劑和利拉魯肽(liralutide)的半衰期分別為4d和13h。這兩類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在很大差異，導(dǎo)致其藥效學(xué)結(jié)果和耐受性方面也存在差異[5-9]。

短效GLP-1受體激動(dòng)劑

1. 短效GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

GLP-1是一種人體內(nèi)源性多肽，研究發(fā)現(xiàn)，它可刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，有助于對高血糖的控制，且這些作用依賴于血糖水平。GLP-l還可延緩進(jìn)食后的胃排空速度，抑制食欲，減少進(jìn)食量?；A(chǔ)研究顯示，腸促胰素可促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，并抑制其凋亡，從而改善胰島β細(xì)胞功能。但機(jī)體自身分泌的GLP-1可被DPP-4快速降解，在血循環(huán)中的半衰期僅為2～3m in。GLP-1受體激動(dòng)劑通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，且不易被DPP-4快速降解，延長了半衰期，增加了活性GLP-l在體內(nèi)的濃度[10]。短效GLP-1受體激動(dòng)劑可促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、延緩和降低胰高血糖素分泌及延緩胃排空和降低食欲，從而改善糖尿病患者的血糖控制，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。由于其對胃排空的作用較強(qiáng)，故對餐后血糖的降低效應(yīng)較明顯，還可降低體重。因其半衰期較短，對空腹和夜間血糖的作用較弱[5,6,11-13]。

2. 短效GLP-1受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué)特征

艾塞那肽是兩棲動(dòng)物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽，含有39個(gè)氨基酸，與人GLP-1的同源性為53%。艾塞那肽與GLP-1受體具有高度親和力，并具有GLP-1相似的生物學(xué)作用。因其改變了肽鏈第2和第3N末端位置的氨基酸而不易被DPP-4分解，從而將半衰期延長至2.4h。非臨床研究已證明，艾塞那肽經(jīng)蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球?yàn)V過消除。艾塞那肽在人體的平均終末半衰期是2.4h，需要每日注射2次[5]。利司那肽的半衰期是2～3h，但其55%與人血漿蛋白結(jié)合，因此，終末半衰期延長，可每日注射1次[6]。

3. 短效GLP-1受體激動(dòng)劑用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)

一項(xiàng)在亞洲人群中開展的隨機(jī)安慰劑對照研究[14]入選了來自中國、韓國、印度和中國臺(tái)灣的466例既往服用雙胍或雙胍聯(lián)合磺脲類但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，其中中國受試者占51.3%。患者被隨機(jī)分為艾塞那肽組和安慰劑組，經(jīng)過12周治療后，去除安慰劑效應(yīng)，艾塞那肽每次10μg，每日2次，可使HbA1c較基線下降0.8%，體重較基線降低1.1kg，主要不良事件為輕、中度惡心，發(fā)生率為25%。艾塞那肽組和安慰劑組癥狀性低血糖發(fā)生率分別為36%和9%，其中背景治療為雙胍聯(lián)合磺脲類的患者低血糖發(fā)生率高于單用雙胍者。

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放、平行對照研究[15]入選了416例新診斷的中國2型糖尿病患者，隨機(jī)分為艾塞那肽組、胰島素組和吡格列酮組。經(jīng)過48周的治療，3組HbA1c較基線的下降分別為1.8%，1.7%和1.5%，艾塞那肽組HbA1c的降幅與胰島素組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。艾塞那肽組葡萄糖處置指數(shù)、體重、血壓和血脂的改善幅度最大。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[16]入選了來自中國、馬來西亞、泰國和中國香港37個(gè)中心的391例單用雙胍或雙胍聯(lián)合磺脲類但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，中國受試者占91.6%?；颊弑浑S機(jī)分配入利司那肽(每次20μg，每日1次)組或安慰劑組。經(jīng)過24周治療后，與安慰劑組相比，利司那肽組HbA1c較基線降低0.36%，餐后2h血糖降低4.28mmol/L，空腹血糖下降0.48mmol/L。兩組體重較基線降低1.50kg和1.24kg，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為64.3%和47.4%，利司那肽組治療相關(guān)的不良事件主要是惡心(16.3%，安慰劑組為6%)。兩組癥狀性低血糖發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.6%，安慰劑組2.6%)，研究未報(bào)告嚴(yán)重癥狀性低血糖事件。

4. 未來研究方向

目前，中國人群中的研究主要是口服降糖藥的基礎(chǔ)上加用短效GLP-1受體激動(dòng)劑，基于GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制及優(yōu)勢(低血糖發(fā)生率低、降低體重)，有必要在中國人群中探索短效GLP-1受體激動(dòng)劑與胰島素聯(lián)用的有效性和安全性。

長效GLP-1受體激動(dòng)劑

1. 長效GLP-1受體激動(dòng)劑作用機(jī)制

長效GLP-1受體激動(dòng)劑由于在夜間和清晨仍有較高的血藥濃度，因此，對FPG的降低效應(yīng)強(qiáng)。長效GLP-1受體激動(dòng)劑長期使用時(shí)，血藥濃度持續(xù)增高，對GLP-1受體持續(xù)激活，導(dǎo)致對胃排空的延遲作用快速脫敏，胃排空延遲作用迅速減弱，因此，治療者胃腸道不良反應(yīng)較輕，惡心和嘔吐發(fā)生率較低且為一過性，但其對餐后血糖的降低作用弱于短效GLP-1受體激動(dòng)劑[7-9,11-13]。

2. 長效GLP-1受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué)特征

利拉魯肽是人GLP-1的?；苌铮c天然GLP-1具有97%的氨基酸同源性。利拉魯肽在人體天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，將34位的賴氨酸替換為精氨酸，并且在第26位賴氨酸殘基上增加了1個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。通過這種修飾可誘導(dǎo)利拉魯肽與血漿白蛋白之間的非共價(jià)鍵結(jié)合。因此，循環(huán)中約99%的利拉魯肽與血漿白蛋白結(jié)合，結(jié)合分子的半衰期達(dá)到11～13h，每日注射1次即可保持較高的血藥濃度[7]。長效艾塞那肽通過將艾塞那肽包埋于多聚物基質(zhì)形成的微球中，皮下注射后通過水合作用及微球崩解而緩慢釋放入血，半衰期達(dá)4d，可每周注射1次[8,9]。

3. 長效GLP-1受體激動(dòng)劑用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)

一項(xiàng)在亞洲人群中進(jìn)行的每周1次艾塞那肽與每日2次艾塞那肽的有效性和安全性比較研究[17]共入組來自中國、印度、日本、韓國、中國臺(tái)灣的49個(gè)中心的681例患者，中國受試者約占1/3。該研究為隨機(jī)、開放、多中心陽性藥對照雙臂研究。該研究發(fā)現(xiàn)，在使用雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類單藥或上述兩種藥物聯(lián)合治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，改為長效艾塞那肽(每周1次，每次2.0mg)或短效艾塞那肽(每日2次，每次10μg)治療，26周治療結(jié)束時(shí)，兩組HbA1c分別降低了1.43%和1.12%，兩組HbA1c＜7%的達(dá)標(biāo)率分別為43%和29%，長效制劑優(yōu)于短效制劑。在降低空腹血糖方面，長效制劑也顯著優(yōu)于短效制劑，但短效制劑在降低餐后血糖方面更優(yōu)。在減重方面短效制劑優(yōu)于長效制劑，兩組體重分別減輕了2.45kg和1.63kg。長效制劑組總膽固醇和LDL-C在治療結(jié)束時(shí)較基線有下降。兩組總體不良事件發(fā)生率類似，因不良事件而終止治療的患者短效制劑組(10.4%)高于長效制劑組(4.4%)，其中短效制劑組主要為胃腸道不良事件，長效制劑組主要為注射部位反應(yīng)。兩組艾塞那肽抗體產(chǎn)生類似，且不影響療效。無論是癥狀性低血糖還是輕度低血糖，長效艾塞那肽組的發(fā)生率都顯著低于短效艾塞那肽組。兩組治療結(jié)束時(shí)，淀粉酶和脂肪酶的變化較基線無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析顯示，在中國人群中，兩組HbA1c分別降低了1.59%和1.31%，組間差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他方面的指標(biāo)改變與亞洲人群中的表現(xiàn)相似。

另一項(xiàng)二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽或格列美脲在亞洲2型糖尿病患者中有效性和安全性的比較研究[18]觀察了這兩種藥物在降糖、減重及降低血壓方面的作用。該研究入組來自中國、印度、韓國共51個(gè)中心的928例患者，其中，中國受試者約占51%。該研究為隨機(jī)、雙盲、多中心陽性藥(格列美脲)對照研究，按照國家和既往口服降糖藥的數(shù)量進(jìn)行了分層隨機(jī)。這項(xiàng)為期16周的研究發(fā)現(xiàn)，每日1次的利拉魯肽0.6mg、1.2mg、1.8mg和格列美脲組(4mg/d)HbA1c較基線分別降低了1.14%、1.36%、1.45%和1.39%，顯示利拉魯肽1.2mg和1.8mg每日1次治療的降糖療效與格列美脲(4mg/d)相似，但利拉魯肽有減輕體重的優(yōu)勢。研究中格列美脲治療使體重增加了0.08kg，但每日1次利拉魯肽0.6mg、1.2mg、1.8mg使體重分別降低了1.8kg、2.35kg和2.44kg，基線體重越大，體重降幅越大。利拉魯肽1.2mg和1.8mg組可使收縮壓下降3～4mmHg，格列美脲組下降0.91mmHg。無論是癥狀性低血糖、輕度低血糖還是重度低血糖，各利拉魯肽治療組的發(fā)生率都顯著低于格列美脲治療組。復(fù)合終點(diǎn)(HbA1c＜7%、無體重增加且無低血糖)的患者比例，利拉魯肽組顯著高于格列美脲組。因?yàn)椴涣际录顺鲅芯康谋壤旊母哂诟窳忻离?，主要為胃腸道系統(tǒng)不良事件，常見腹瀉、惡心、嘔吐，但均短暫，多出現(xiàn)在4周之內(nèi)，隨著時(shí)間的延長而逐漸緩解。該研究中無胰腺炎發(fā)生。治療前后降鈣素的變化、異常降鈣素的比例以及異常降鈣素的變化，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中國亞組的有效性和安全性結(jié)果與亞洲總組類似，經(jīng)過16周治療后每日1次的利拉魯肽0.6mg、1.2mg、1.8mg與格列美脲降低HbA1c幅度分別為1.07%、1.20%、1.17%和1.28%，顯示利拉魯肽1.2mg和1.8mg每日1次治療的降糖療效與格列美脲(4mg/d)相似。治療結(jié)束時(shí)，格列美脲組體重增加0.56kg，利拉魯肽0.6mg、1.2mg、1.8mg組則降低了1.08、1.72和1.77kg。

一項(xiàng)在中國的中心性肥胖T2DM患者中進(jìn)行的研究[19]，對糖尿病控制欠佳的胰島素治療者分別追加利拉魯肽或調(diào)整胰島素用量治療12周。結(jié)果顯示，利拉魯肽組體重、腰圍和體質(zhì)指數(shù)分別較基線平均減少5.62kg、5.70cm和1.93kg/m2，而胰島素治療組則分別較基線平均增加2.0kg、1.76 cm和0.70 kg/m2。

4. 未來研究方向

目前，在中國人群中開展長效GLP-1受體激動(dòng)劑的研究時(shí)間較短，未來有必要在中國人群中開展更長時(shí)間的研究，了解長效GLP-1受體激動(dòng)劑對血糖控制的持久性(是否能改善β細(xì)胞功能)、長效GLP-1受體激動(dòng)劑抗體對療效的影響以及對心血管終點(diǎn)的影響。

小 結(jié)

目前，在中國2型糖尿病患者中完成的臨床研究顯示，GLP-受體激動(dòng)劑具有明確的降糖療效，在低血糖安全性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的降糖藥物(磺脲類和胰島素)，艾塞那肽、利拉魯肽還具有降低體重、改善心血管危險(xiǎn)因素(血壓、血脂)的優(yōu)勢。在新診斷的2型糖尿病患者中艾塞那肽改善血糖處置指數(shù)優(yōu)于胰島素和增敏劑吡格列酮。未來有必要在中國人群中開展更長時(shí)間的研究，以明確GLP-1受體激動(dòng)劑對β細(xì)胞功能、數(shù)量以及對心血管終點(diǎn)的影響，為2型糖尿病的治療尋求新的突破。

[1] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaem ia in type 2 diabetes mellitus： a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy： a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetologia, 2009, 52： 17-30.

[2] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. M anagem ent o f hyperglycemia in type 2 diabetes： a patient-centered approach： position statement of the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J]. Diabetes Care, 2012, 35(6)： 1364-1379.

[3] Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American association of clinical endocrinologists' comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement executive summary[J]. Endocr Pract, 2013, 19(3)： 536-557.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 7： 447-498.

[5] Ko lterm an OG, K im DD, Shen L, et al. Pharm acok inetics, pharmacodynam ics, and safety of exenatide in patients w ith type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Health Syst Pharm, 2005, 62(2)： 173-181.

[6] Cho YM, Wideman RD, Kieffer TJ. Clinical application of glucagonlike Peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Endocrinol Metab, 2013, 28： 262-274.

[7] Russell-Jones D. M olecular, pharmacological and clinical aspects of liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue[J]. M ol Cell Endocrinol, 2009, 297(1-2)： 137-140.

[8] DeYoung MB, M acConell L, Sarin V, et al. Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide)m icrospheres produced an investigational long-acting once-week ly formulation for type 2 diabetes[J]. Diabetes Technol Ther, 2011, 13(11)： 1145-1154.

[9] M ann KV, Raskin P. Exenatide extended-release： a once w eek ly treatment for patients w ith type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2014, 7： 229-239.

[10] Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system： glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidy l peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet, 2006, 368(9548)： 1696-1705.

[11] Neum iller JJ. Incretin-based therapies[J]. Med Clin North Am, 2015, 99(1)： 107-129.

[12] Neum iller JJ. Incretin pharmacology： a review of the incretin effect and current incretin-based therapies[J]. Cardiovasc Hematol Agents M ed Chem, 2012, 10(4)： 276-288.

[13] Neum iller JJ. Differential chem istry(structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors[J]. J Am Pharm Assoc(2003), 2009, 49(suppl 1)： s16-29.

[14] Gao Y, Yoon KH, Chuang LM, et al. Ef f i cacy and safety of exenatide in patients of Asian descent w ith type 2 diabetes inadequately controlled w ith metformin or metform in and a sulphonylurea[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(1)： 69-76.

[15] Xu W, Bi Y, Sun Z, et al. Comparison of the effects on glycaemic control and β-cell function in new ly diagnosed type 2 diabetes patients of treatment w ith exenatide, insulin or pioglitazone： a multicentre random ized parallel-group trial(the CONFIDENCE study)[J]. J Intern Med, 2015, 277(1)： 137-150.

[16] Pan CY, Han P, Liu X, et al. Lixisenatide treatment improves glycaem ic control in Asian patients w ith type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metform in w ith or w ithout sulfonylurea： a random ized, double-blind, p lacebo-controlled, 24-week trial(GetGoal-M-Asia). Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30(8)： 726-735.

[17] Linong Ji, Onishi Y, Ahn CW, et al, Ef f i cacy and safety of exenatide onceweekly vs exenatide tw ice-daily in Asian patients w ith type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2013, 4(1)： 53-61.

[18] Yang W, Chen L, Ji Q, et al. Liraglutide provides sim ilar glycaem ic control as glimepiride(both in combination w ith metformin)and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population w ith type 2 diabetes from China, South Korea and India： a 16-week, random ized, double-blind, active control trial[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2011, 13： 81-88.

[19] Li CJ, Li J, zhang QM, et al. Ef f i cacy and safety comparisonbetween lira1utide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects w ith poorIy controlled type 2 diabetes and abdom inal obesity[J]. Cardiovasc Diabetol, 2012, 15： 142.