盧敏輝 郭娟 張清 徐鵬慧 葉彬 孔祥艷 周惠瓊

【摘 要】目的：觀察靜脈滴注唑來膦酸治療風濕病合并骨質(zhì)疏松患者的療效及安全性。方法：選取2018年10月至2019年12月連續(xù)2年靜脈滴注唑來膦酸治療的風濕病合并骨質(zhì)疏松患者70例，觀察治療前及治療1年后骨代謝標記物、骨密度的變化值，以及骨折風險評估工具評估10年內(nèi)重要部位骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折率的變化、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分，隨訪1年內(nèi)發(fā)生骨折情況，血清鈣、磷、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）變化情況。同時觀察使用唑來膦酸后7 d內(nèi)急性期不良反應發(fā)生情況。結果：經(jīng)唑來膦酸治療1年后，VAS評分有顯著下降（P = 0.033），3例（4.29%）患者治療期間發(fā)生骨折，血清鈣、磷、CRP、ESR與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。骨代謝指標中，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型前膠原氨基端前肽、骨鈣素較1年前明顯下降（P < 0.05），而25羥維生素D、甲狀旁腺激素較1年前無明顯變化（P > 0.05）。腰椎值、股骨頸、髖部的骨密度變化值分別為（0.03±0.12）g·cm-2、（-0.01±0.05）g·cm-2、（-0.01±0.07）g·cm-2，其與基線相比的變化率分別為2.21%、-0.08%、-0.27%。常見的急性期不良反應共31例，其中發(fā)熱10例，消化道癥狀8例，關節(jié)疼痛6例，肌肉疼痛4例，頭痛1例。結論：風濕病合并骨質(zhì)疏松患者靜脈滴注唑來膦酸（每年1次）治療對骨密度有改善，能抑制骨轉換。大部分風濕病患者靜脈滴注唑來膦酸后出現(xiàn)急性期不良反應并不嚴重，且均為一過性。

【關鍵詞】 風濕病;骨質(zhì)疏松;唑來膦酸;骨轉換標志物;安全性

【ABSTRACT】Objective：To observe the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid in the treatment of rheumatism complicated with osteoporosis.Methods：Seventy patients with rheumatism complicated with osteoporosis treated by intravenous infusion of zoledronic acid for two consecutive years from February 2018 to December 2019 were included.The changes of bone metabolic markers and bone mineral density before and after treatment were observed，and the changes of osteoporotic fracture and hip fracture rate in important parts within ten years were evaluated by fracture risk assessment tool.Visual analogue scale（VAS）of pain，fracture，serum calcium，phosphorus，C reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR）within one year of follow-up were observed.At the same time，the occurrence of acute adverse reactions within seven days after using zoledronic acid was observed.Results：After one year of treatment with zoledronic acid，the VAS decreased significantly（P = 0.033）.Three patients（4.29%）had fractures during treatment and there was no significant difference in serum calcium，phosphorus，CRP and ESR compared with those before treatment（P > 0.05）.Among bone metabolism indexes，β-CTX，P1NP and osteocalcin decreased significantly compared with those a year ago（P < 0.05），while?25 hydroxyvitamin D and parathyroid hormone had no significant changes compared with those a year ago.The BMD changes of L1～L4，femoral neck and hip were（0.033±0.118）g·cm-2，（-0.001±0.053）g·cm-2，（-0.01±0.7）g·cm-2 respectively，and the change rates compared with baseline were 2.21%，-0.08% and -0.27% respectively.There were 31 common acute reactions，including 10 cases of fever，8 cases of gastrointestinal symptoms，6 cases of joint pain，4 cases of muscle pain and 1 case of headache.Conclusion：Intravenous zoledronic acid（once a year）can improve bone mineral density and inhibit bone turnover in patients with rheumatism complicated with osteoporosis.Most patients with rheumatism had transient acute phase reaction after intravenous infusion of zoledronic acid.

【Keywords】 rheumatism;osteoporosis;zoledronic acid;bone turnover markers;safety

風濕病是一組累及骨與關節(jié)及其周圍軟組織（如肌肉、肌腱、滑膜、滑囊、韌帶和軟骨等）和其他相關組織的慢性疾病。近些年，關于風濕病的發(fā)病機制及藥物治療方面的研究有很大進展，但是大多數(shù)風濕病原因仍然不確切，臨床治愈難度大。風濕病患者比普通人群更易罹患骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP），例如早期即可出現(xiàn)OP[1-2]，比一般人群患OP概率更大，是普通人群的1.6～2倍[3-5]。同時，OP在強直性脊柱炎患者中比較常見。國內(nèi)學者認為，強直性脊柱炎患病10年內(nèi)腰椎OP發(fā)生率約為26.83%，股骨頸OP發(fā)生率約為7.33%[6]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者OP發(fā)生率約為22%，青春期前發(fā)病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者罹患OP的概率更大[7]。以上研究提示，OP在風濕病中的問題不容忽視。

雙膦酸鹽是抗OP治療最主要的一類藥物，為我國OP診治指南中優(yōu)先推薦，其中唑來膦酸5 mg靜脈滴注（每年1次）治療OP為患者提供了一種更簡單有效的手段。雖然，唑來膦酸治療原發(fā)性OP有很多的相關報道，但該藥治療風濕病合并OP的相關研究仍較少。本研究旨在觀察靜脈滴注唑來膦酸治療風濕病合并OP患者骨密度（BMD）改善情況、骨轉換生化標志物變化以及藥物不良反應情況，為這類患者提供臨床用藥經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年12月在解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心風濕科就診的住院風濕病合并OP患者共70例，其中男15例，女55例，男女比例為1∶3.7;年齡32～88歲，平均（61.97±12.84）歲;病程1～362個月，平均（80.23±68.85）個月;治療期間發(fā)生骨折3例（4.29%），為腰椎壓縮性骨折。類風濕關節(jié)炎15例，重度骨關節(jié)炎10例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡7例，干燥綜合征6例，混合性結締組織病5例，強直性脊柱炎4例，其他風濕病23例。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 按照風濕病相關的分類標準和診斷標準，如美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）2010年修訂的類風濕關節(jié)炎分類標準[8]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南等[9]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②風濕病至少達到臨床緩解期;③靜脈滴注唑來膦酸前無感染證據(jù)。

1.4 排除標準 ①嚴重肝臟疾病、腎功能不全（血清肌酐清除率<30 mL·min-1）、多發(fā)性骨髓瘤、其他惡性腫瘤疾病及嚴重心血管疾病患者;②高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進、新發(fā)骨折、十二指腸潰瘍患者;③唑來膦酸過敏者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤不接受本方案規(guī)定治療者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者均靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，藥品由Beijing Novartis Co.，Ltd提供。用藥前對患者進行水化預處理，給予250 mL生理鹽水靜脈滴注。藥物靜脈滴注過程中維持恒定滴數(shù)，時間 > 15 min。為減少患者的藥物反應，如果患者在原病程中有口服或靜脈滴注糖皮質(zhì)激素治療需在靜脈滴注唑來膦酸前使用，患者所有原來治療原發(fā)病的免疫抑制劑保持不變。所有患者每日給予補充800～1200 mg的鈣劑和400～1200 IU的維生素D或活性維生素D[10]。所有患者均在住院期間給予唑來膦酸靜脈滴注治療，并且在用藥后繼續(xù)留院觀察1周。

2.2 BMD測定 由美國HOLOGIC COMPANY提供的prodigy型骨密度儀，通過DEXA測定股骨頸、髖部、腰椎L1～L4的BMD，計算出T值。OP診斷標準，即BMD T值≤-2.5，或已發(fā)生脆性骨折。治療前及治療后1年分別測定BMD值。

2.3 骨折風險評估工具（FRAX?） 世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的FRAX?依據(jù)臨床中的危險因素及股骨頸BMD建立數(shù)據(jù)模型，用于評估患者未來10年髖部骨折及主要OP性骨折（椎體或髖部）的概率。針對中國人群的FRAX?可登錄以下網(wǎng)址獲得http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx？country=2，預測髖部骨折概率≥3%或任何部位主要OP性骨折概率≥20%時，建議給予治療[11]。

2.4 觀察指標 治療前及治療1年后，采集空腹血清，檢測血清甲狀旁腺激素（PTH）、25羥維生素D[25-（OH）D]、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、鈣、磷、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）水平。采用視覺模擬評分法（VAS）對患者疼痛進行評價，重度疼痛7～10分，中度疼痛4～6分，輕度疼痛1～3分，無痛0分。

2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 治療前后BMD變化比較 治療后，腰椎BMD值均有所增長（P < 0.05），股骨頸及髖部BMD值稍有下降（P > 0.05）。見表1。

3.2 治療前后骨代謝標志物變化比較 治療后，BGP、P1NP、β-CTX較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），其余指標與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 治療前后疼痛VAS評分、炎癥指標及血清鈣、磷比較 治療后，炎癥指標及血清鈣、磷與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），疼痛VAS評分較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

3.4 不良反應 所有患者均順利完成治療，未出現(xiàn)急性輸液過敏反應。使用唑來膦酸后出現(xiàn)急性期不良反應共31例，其中發(fā)熱10例，消化道癥狀8例，關節(jié)疼痛6例，肌肉疼痛4例，頭痛1例，其他2例。

4 討 論

風濕病易合并OP為多因素所致，除了原發(fā)性OP的相關因素外，風濕病相關炎性細胞因子的作用也加重骨量流失，大多數(shù)風濕病患者服用糖皮質(zhì)激素，也是促進OP發(fā)生的重要原因之一;風濕病患者多有關節(jié)病變，可能導致室外活動減少，接觸陽光減少，維生素D相對缺乏，更易患OP。目前認為，鈣劑與維生素D的補充為預防和治療原發(fā)性OP和糖皮質(zhì)激素性OP的基礎措施[12]，雙膦酸鹽為OP的一線用藥，應用雙膦酸鹽類藥物可使OP患者BMD明顯改善，并能有效預防多部位OP性骨折的發(fā)生[13]。XIE等[14]報道，唑來膦酸聯(lián)合改善病情抗風濕藥可降低類風濕關節(jié)炎繼發(fā)性OP患者的骨丟失和髖部骨折風險。BULTINK等[15]報道，在使用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，唑來膦酸可以增加其BMD，且優(yōu)于其他雙膦酸鹽，例如阿侖膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸等。

本研究結果顯示，輸注唑來膦酸后1年，腰椎BMD增加2.21%，股骨頸BMD減少0.08%，髖部BMD減少0.27%。林華等[16]研究表明，唑來膦酸治療原發(fā)性OP患者1年，其腰椎BMD增加5.8%，股骨頸BMD增加2.9%;繼發(fā)性OP患者腰椎BMD增加3.4%、股骨頸BMD增加2.1%。本研究患者的BMD改善率低于國內(nèi)相關研究，考慮與本研究患者均為風濕病，長期服用糖皮質(zhì)激素、關節(jié)有病變、活動量少、接觸日光頻率少等因素有關，不排除這些患者用藥后BMD改善的進度較慢。梅堅等[17]研究唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并OP患者的影響，治療1年后，觀察組患者腰椎、股骨頸BMD均明顯高于對照組。龐琳娜[18]將300例類風濕關節(jié)炎合并OP患者分為觀察組和對照組，每組150例。治療組采用常規(guī)藥物治療，對照組采用唑來膦酸治療。1年后，2組腰椎L1～L4、股骨頸BMD均高于治療前，且觀察組BMD高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。結合國內(nèi)多個臨床研究可以得出結論，唑來膦酸治療風濕病合并OP患者可以改善其BMD。

骨代謝標志物能夠動態(tài)反映機體骨形成與骨吸收的代謝狀況，是較為敏感的指標，可在藥物治療后1～6個月發(fā)生明顯變化。唑來膦酸作為骨吸收抑制劑，對破骨細胞具有強大的抑制作用，藥物作用較長時間后，還可同時抑制成骨細胞的活性，使P1NP、OC、β-CTX水平顯著降低，即全面抑制骨代謝指標[10]。目前認為，P1NP是最具有特征性的骨形成標志物，β-CTX是最具有特征性的骨吸收標志物，抑制骨吸收藥物治療后3～6個月檢查相關指標可有下降趨勢。本研究中，P1NP、β-CTX、BGP均下降明顯。DELMAS等[19]分析了靜脈滴注唑來膦酸5 mg，每年1次，通過3年的治療，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組P1NP、β-CTX及OC的中位數(shù)均下降明顯，而對照組的骨代謝標志物無明顯變化;在這3年中，任一時間觀察唑來膦酸組骨代謝標志物水平均明顯低于對照組。本研究患者在靜脈滴注唑來膦酸治療1年后，β-CTX、BGP及P1NP水平分別降低49.76%、44.98%及46.92%，與既往研究結果一致，說明唑來膦酸可以降低患者的骨轉換速度。

本研究分析70例風濕病合并OP患者靜脈滴注唑來膦酸1年后的療效，其中患者疼痛VAS評分明顯下降（P < 0.05）;但治療前后CRP、ESR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），可能與本研究納入的病種較多，單純的ESR、CRP較難反映患者的總體疾病情況。

本研究中患者住院期間均使用唑來膦酸，大多數(shù)不良反應在72 h內(nèi)發(fā)生，最常見的不良反應是發(fā)熱，予口服非甾體抗炎藥或解熱鎮(zhèn)痛藥治療后癥狀緩解。其他常見急性期不良反應分別為肌痛、關節(jié)痛和頭痛，類似于常見的流感樣癥狀，給予非甾體抗炎藥治療后癥狀緩解;1例干燥綜合征患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥，給予重組人粒細胞刺激因子治療后粒細胞恢復正常。所有患者出現(xiàn)不良反應后繼續(xù)住院觀察，均在1周內(nèi)得到緩解。

本研究的缺點是病例數(shù)較少，而且只觀察了1年，故未描述風濕病常用藥物對骨質(zhì)疏松的影響，所有患者均使用維生素D及鈣劑，絕大多數(shù)患者使用免疫抑制劑，近一半患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素，少數(shù)患者使用生物制劑控制病情。根據(jù)患者病情活動及血鈣等情況調(diào)整治療方案。糖皮質(zhì)激素目前仍是治療類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結締組織病等風濕病的主要藥物之一。激素引起OP的病理生理機制非常復雜，主要特征是持續(xù)骨量下降，可致椎體、肋骨和髖骨等部位發(fā)生OP或骨折。生物制劑（包括抗腫瘤壞死因子-α、抗白細胞介素-6、抗白細胞介素-1、T細胞和B細胞調(diào)節(jié)劑等）在控制全身炎癥時，可通過多途徑調(diào)控骨細胞、免疫細胞的增殖、分化，這些抗細胞因子可以很好地改善骨質(zhì)流失[20]。免疫抑制劑對OP的影響存在爭議，其能有效減少糖皮質(zhì)激素治療的劑量和時間。KANG等[21]運用非甾體抗炎藥及改善病情抗風濕藥（甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶）治療強直性脊柱炎患者40例，結果顯示，腰椎BMD有所升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;但是，環(huán)孢素和他克莫司等鈣調(diào)酶抑制劑可能導致維生素D抵抗而影響維生素D的正常生理代謝。環(huán)磷酰胺可誘導細胞DNA的變性與壞死以及蛋白合成抑制，導致骨細胞形成減少出現(xiàn)OP。

唑來膦酸治療風濕病合并OP患者具有緩解疼痛、增加BMD、降低骨轉換的效果，而且不良反應少，是一種安全有效、患者依從性較高的藥物。既往國內(nèi)類似研究主要集中在觀察單一風濕病合并OP患者BMD變化情況。本研究僅觀察到1年內(nèi)唑來膦酸治療后BMD及骨代謝標志物變化，而且樣本量較少，進一步的療效及安全性觀察有待進行大樣本前瞻性研究，例如用藥3年及5年后風濕病患者BMD、骨代謝標志物及骨折動態(tài)變化情況。

參考文獻

[1] 袁風紅，鄒耀紅，俞可佳，等.類風濕關節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松與骨侵蝕關系的研究[J].中華風濕病學雜志，2009，13（12）：841-844.

[2] 徐勝前，邵宜波，徐建華.類風濕關節(jié)炎患者骨密度變化的臨床研究[J].臨床內(nèi)科雜志，2004，21（11）：763-765.

[3] HAUGEBERG G，UHLIG T，F(xiàn)ALCH JA，et al.Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis： results from 394 patients in the Oslo county rheumatoid arthritis register[J].Arthritis Rheum，2010，43（3）：522-530.

[4] JENSEN T，KLARLUND M，HANSEN M，et al.Bone loss in unclassified polyarthritis and early rheumatoid arthritis is better detected by digital X ray radiogrammetry than dual X ray absorptiometry：relationship with disease activity and radiographic outcome[J].Ann Rheum Dis，2004，63（1）：15-22.

[5] 黃漢陵，陳立東，郭俊.應用FRAX工具評估類風濕關節(jié)炎患者骨折風險及其風險因素的相關性研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（9）：1153-1155.

[6] 孔維萍，張衛(wèi)，陶慶文，等.1051例強直性脊柱炎患者骨密度分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（11）：1036-1041.

[7] MOK CHI CHIU，WONG SIK NIN，MA KWOK MAN.Childhood-onset disease carries a higher risk of low bone mineral density in an adult population of systemic lupus erythematosus[J].Rheumatology，2012，51（3）：468-475.

[8] 中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2017，10（5）：413-433.

[9] ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569-2581.

[10] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（5）：342-346.

[11] RIZZOLI R，ADACHI JD，COOPER C，et al.Management of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Calcif Tissue Int，2012，91（4）：225-243.

[12] CHOI HJ，IM JA，KIM SH.Changes in bone markers after once-weekly low-dose alendronate in postmenopausal women with moderate bone loss[J].Maturitas，2008，60（2）：170-176.

[13] NOZAKA K，MIYAKOSHI N，KASUKAWA Y，et al.Intermittent administration of human parathyroid hormone enhances bone formation and union at the site of cancellous bone osteotomy in normal and ovariectomized rats[J].Bone，2008，42（1）：90-97.

[14] XIE J，LI S，XIAO L，et al.Zoledronic acid ameliorates the effects of secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis patients[J].J Orthop Surg Res，2019，14（1）：421.

[15] BULTINK IEM.Bone disease in connective tissue disease/systemic lupus erythematosus[J].Calcif Tissue Int，2018，102（5）：575-591.

[16] 林華，徐天舒，范璐，等.5 mg唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及其骨折[J].中華創(chuàng)傷骨科雜志，2012，14（1）：31-35.

[17] 梅堅，王靜，李芹，等.唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響[J].中國藥房，2017，28（2）：197-200.

[18] 龐琳娜.唑來膦酸治療類風濕關節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2020，13（29）：73-74.

[19] DELMAS PD，MUNOZ F，BLACK DM，et al.Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis[J].J Bone Miner Res，2009，24（9）：1544-1551.

[20] 中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會.2020版中國糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2021，60（1）：13-21.

[21] KANG KY，LEE KY，KWOK SK，et al.The change of bone mineral density according to treatment agents in patients with ankylosing spondylitis[J].Joint Bone Spine，2011，78（2）：188-193.

收稿日期：2021-04-30;修回日期：2021-05-31