韓明 畢志彬

摘要：目的 探討晚期胃癌患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療后的治療效果。方法 回顧性分析長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科2018年2月至2020年12月，33例不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例。經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診（multiple disciplinary team，MDT）后評(píng)估為可根治手術(shù)的患者于最后一個(gè)術(shù)前化療周期后的3-4周行手術(shù)治療。結(jié)果 （1）經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，33例患者中，部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）5例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.5%。（2）經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后13例患者行手術(shù)治療，R0切除率為61.5%，術(shù)中出血量為（250±150）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（26±10）枚，術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間為（156±24）h。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，術(shù)后住院時(shí)間為（19±6）d。結(jié)論 FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。

關(guān)鍵詞： FLOT化療方案;信迪利單抗;晚期胃癌;轉(zhuǎn)化治療;化療;外科手術(shù); 療效

【中圖分類號(hào)】R4 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）09-098-02

在我國(guó)，胃癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌癥狀不明顯，通常診斷出來(lái)時(shí)已經(jīng)達(dá)到進(jìn)展期甚至晚期，預(yù)后通常較差。對(duì)于晚期胃癌的治療，美國(guó)NCCN指南、歐洲ESMO指南和日本胃癌規(guī)均推薦以全身化療為主的姑息性治療方案[2-4]，外科手術(shù)不是患者治療的首選，除了由于腫瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次報(bào)道了不可切除胃癌的轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療是針對(duì)不可切除胃癌的患者，通過(guò)術(shù)前治療，使不可切除因素出現(xiàn)部分或完全去除，并篩選出能獲得R0切除的病例實(shí)施手術(shù)，最終由晚期到根治的逆向轉(zhuǎn)變。目前已有少數(shù)研究表明部分晚期胃癌患者化療后行手術(shù)治療可延長(zhǎng)生存時(shí)間，但關(guān)于晚期胃癌化療后的手術(shù)指征及手術(shù)時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。之前的研究表明，F(xiàn)LOT方案（多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）應(yīng)用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者，可提高其治療反應(yīng)率和R0切除率，但進(jìn)一步加入PD-1抑制劑是否能夠使IV期不可切除胃癌患者獲益尚不清楚。本研究旨在探討FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的療效分析，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 ?資料與方法

1.1.一般資料

選取自2018年2月至2020年12月長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例33例。不可切除因素包括：（1）肝轉(zhuǎn)移13例;（2）腹膜轉(zhuǎn)移7例;（3）卵巢轉(zhuǎn)移0例;（4）cN3并融合9例;（5）累及胰腺4例。腫瘤部位：賁門(mén)癌24例，胃體癌3例，胃竇癌6例。所選取應(yīng)用FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療的患者中，13例患者化療后具備手術(shù)指征，行胃切除（R0切除或R1切除）。

1.2.方法

1.2.1 轉(zhuǎn)化治療方法及療效評(píng)估

患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗（多西他賽 劑量 50 mg/㎡ ?靜點(diǎn)D1;奧沙利鉑 劑量 85 mg/㎡ 靜點(diǎn) D1;5-氟尿嘧啶 劑量2600mg/㎡ 靜點(diǎn)D1;亞葉酸鈣 劑量200mg/㎡ 靜點(diǎn) D1;信迪利單抗 劑量 200mg，靜點(diǎn)，第1天，Q3W*3個(gè)周期;化療前1 天給予患者地塞米松口服，50mg，減輕過(guò)敏，同時(shí)常規(guī)鎮(zhèn)吐。多西他賽1小時(shí)輸入，奧沙利鉑3小時(shí)輸入，氟尿嘧啶24小時(shí)持續(xù)滴入）。按照實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，日本胃癌協(xié)會(huì)指南進(jìn)行腫瘤化療后反應(yīng)分級(jí)，療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。每4～6周行CT檢查，測(cè)量評(píng)估腫瘤區(qū)域。

1.2.2 手術(shù)指征及手術(shù)方式

全部胃癌患者經(jīng)化療后緩解、降期或穩(wěn)定，且經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診（multiple disciplinary team，MDT）評(píng)估，估計(jì)腫瘤可根治性切除治療。經(jīng)腹腔鏡探查，肉眼確定無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移后行根治性胃切除術(shù)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

（1）化療療效評(píng)估（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展病例數(shù)），客觀緩解率（objective response rate，ORR）。（2）轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)方式，術(shù)中情況（手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、手術(shù)切緣）和術(shù)后情況（術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間）。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估

經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，33例患者中部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾 病 進(jìn) 展（progressive disease，PD）5例，ORR 為54.5%。

2.2 轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況

轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的13例患者中，1例行根治性全胃切除+D3淋巴結(jié)廓清術(shù)，10例行根治性全胃切除+D2淋巴結(jié)廓清術(shù)，1例行根治性遠(yuǎn)端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例行近端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)（包括2例聯(lián)合肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除、1例肝轉(zhuǎn)移瘤RFA）。13例患者的手術(shù)時(shí)間為（315±185）min，術(shù)中出血量為（250±150）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（26±10）枚，8例R0切除，R0切除率為61.5%，5例R1切除（4例肝臟切緣陽(yáng)性），R1切除率為38.5%。術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間為（156±24）h。無(wú)死亡患者。5例患者中例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例，均經(jīng)保守治療后痊愈出院。13例患者術(shù)后住院時(shí)間為（19±6）d。

3 ?討論

腫瘤細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中。由于基因突變等原因表達(dá)一些新的抗原。這些新抗原作為“非己”物質(zhì)，可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷，機(jī)體可以通過(guò)天然和獲得性免疫抵抗腫瘤。但腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)多種免疫機(jī)制、免疫抑制因子逃避機(jī)體免疫的識(shí)別和攻擊，在機(jī)體免疫監(jiān)視下繼續(xù)發(fā)展，形成免疫逃逸[5]。針對(duì)此理論學(xué)說(shuō)，近年來(lái)對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究和應(yīng)用越來(lái)越引起學(xué)者們的興趣。免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答，同時(shí)保持自我耐受的信號(hào)通路分子，目前認(rèn)為抑制性分子是腫瘤免疫治療的有效靶點(diǎn)[6-7]。PD-1為T(mén)細(xì)胞表面的主要抑制性分子，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在細(xì)胞[8]及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]中均證實(shí)腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤表面PD-1的表達(dá)，且PD-1的表達(dá)可增強(qiáng)PD-1/PD-L1信號(hào)以抑制腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤逃逸。PD-1抑制劑的應(yīng)用在誘導(dǎo)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)中可以起到重要作用。

進(jìn)展期胃癌、復(fù)發(fā)胃癌的治療不斷發(fā)展，各種治療方案也不斷被發(fā)掘，患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌預(yù)后差，2015 年《NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南》[11] 中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念主要是針對(duì)不可切除性胃癌，通過(guò)化療和或結(jié)合放療、靶點(diǎn)藥物等綜合治療，使其病情完全或部分緩解，部分患者可行治愈性切除手術(shù)，延長(zhǎng)生存期。以多西他賽為基礎(chǔ)的FLOT方案盡管尚未被2017年版NCCN指南采納，但在輔助治療胃癌方面具有一定的潛力[12]。來(lái)自德國(guó)的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和四氫葉酸的化療方案進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，其ORR 達(dá)60%，評(píng)估為有效的病例全部行手術(shù)治療，行手術(shù)治療和未行手術(shù)治療患者的 mOS 分別為 31.3個(gè)月和 15.9個(gè)月[13]。該項(xiàng)研究結(jié)果通過(guò)多西他賽為主的三藥聯(lián)合化療方案篩選出化療有效的人群，再行R0手術(shù)，提高患者預(yù)后。AIO-FLOT3 研究顯示局限性轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者經(jīng)過(guò)4周期FLOT方案化療后，手術(shù)切除率達(dá)到60%（36/ 60），MST 為31.3個(gè)月[14]。與之前研究相似，聯(lián)合化療偶爾可以將不可切除的胃癌轉(zhuǎn)化為可切除的胃癌[15，16]，本研究中，F(xiàn)LOT方案應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療后ORR達(dá)54.5%，R0切除率61.5%，可以獲得較高的R0切除率和緩解率，改善預(yù)后。理論上，轉(zhuǎn)化治療后的炎性反應(yīng)和組織水腫可能增加胃癌患者的手術(shù)難度，增加手術(shù)出血量，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，并影響術(shù)后切口愈合，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。日本、韓國(guó)、新加坡的一項(xiàng)聯(lián)合研究中[17]，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量200ml，手術(shù)時(shí)間平均為180.Omin;甘強(qiáng)均[18]等研究中晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（203.9±92.3）ml，手術(shù)時(shí)間（180.9±38.2）min;粱品[19]等的研究中，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（128±52）mL，手術(shù)時(shí)間（216±31）min;。本研究中，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（250±150）mL，手術(shù)時(shí)間（315±185）min。Ito等[20]回顧性分析了70例不可根治胃癌患者資料，14例經(jīng)化療后行手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為21.4%;Tanizawa等[20]的研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為41.0%;梁品等[21]研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%。本研究術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，與上述文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相近。所以，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療與其他方案相比，具有一定安全性。

綜上所述，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，樣本量偏少，且為回顧性分析，隨訪時(shí)間較短，僅能評(píng)估短期安全性及療效，因此導(dǎo)致轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議，其治療效果有待進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究，評(píng)估長(zhǎng)期安全性及療效。

參考文獻(xiàn)：

[1]Chen W ， Zheng R ， Baade P D ， et al. Cancer statistics in China， 2015[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2016， 66（2）.

[2]Liu， Huang. Updates in version 2.2018 of the NCCN guidelines for gastric cancer[J]. Oncology and Translational Medicine， 2018.

[3]所劍. 第5版日本《胃癌治療指南》更新要點(diǎn)[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2017， 037（004）：402-405.

[4]Cunningham， D， Verheij，等. Gastric cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2016.

[5] Nagaraj S ， Gupta K ， Pisarev V ， et al. Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer.[J]. Nature Medicine， 2007， 13（7）：828-835.

[6]劉瑾.抗PD-1單抗治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性分析[D].浙江大學(xué)，2019.

[7]Sharma P ， Hu-Lieskovan S ， Wargo J A ， et al. Primary， Adaptive， and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy[J]. Cell， 2017， 168（4）：707-723.

[8]易凡，姜雷，關(guān)泉林. PD-1/PD-L1抑制劑治療胃癌的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志， 2018， v.25;No.130（07）：81-85.

[9]劉永軍，徐穩(wěn).腫瘤免疫治療中PD-1/PD-L1抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2018， 15（016）：38-41.

[10]Wilke H ， Preusser P ， Fink U ， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide， doxorubicin， and cisplatin.[J]. Journal of Clinical Oncology， 1989， 7（9）：1318-1326.

[11]Boku N ， Yamamoto S ， Fukuda H ， et al. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer： a randomised phase 3 study[J]. 2009， 10（11）：0-1069.

[12]徐澤寬. 2015年V1版《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》更新解讀[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2015（5）：512-514.

[13]邱海波， 周志偉. NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南2017年第五版更新要點(diǎn)解讀[J]. 中華胃腸外科雜志， 2018， 021（002）：160-164.

[14]Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer[J]. Jama Oncology， 2017.

[15]Albatran S E ， Homann N ， Pauligk C ， et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer： The AIO-FLOT3 Trial[J]. Jama Oncol， 2017， 3（9）：1237-1244.

[16]Nakajima T ， Ota K ， Ishihara S ， et al. Combined intensive chemotherapy and radical surgery for incurable gastric cancer[J]. Annals of Surgical Oncology， 1997， 4（3）：203-208.

[17]Tanabe. Preliminary trial of adjuvant surgery for advanced gastric cancer[J]. Oncology Letters， 2010， 1（4）：743.

[18]Kazumasa Fujitani， Han-Kwang Yang， Junki Mizusawa，等. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor （REGATTA）： a phase 3， randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology， 2016.

[19]甘強(qiáng)均，張啟，李豪杰，等. 晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除13例療效分析[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2017（37）：1139-1142.

[20]Huang J ， ?Yang Y ， ?Yang J ， et al. Regenerating gene family member 4 promotes growth and migration of gastric cancer through protein kinase B pathway[J]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine， 2014， 7（9）：3037.

[21]梁品，曹亮，賈帥，胡祥.轉(zhuǎn)化手術(shù)治療Ⅳ期胃癌的臨床療效[J].中華消化外科雜志，2017，16（03）：245-250.

作者簡(jiǎn)介：第一作者;韓明;1994.03;男;漢族;黑龍江人;碩士研究生;醫(yī)師;普外科;山西省長(zhǎng)治市城區(qū)解放東街161號(hào)長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院;046000。

通訊作者：畢志彬;1981.01，男;漢族;山西人;副主任醫(yī)師;碩士生導(dǎo)師;長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科;山西省長(zhǎng)治市城區(qū)太行東街271號(hào);046011。

基金項(xiàng)目（項(xiàng)目，名稱，編號(hào)）：山西省教育廳科技創(chuàng)新項(xiàng)目 MiR-92a靶向PTEN調(diào)控PI3K/AKT-mTOR信號(hào)通路在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用 2019L0696