張艷 徐麗萍 關天容 宋欣偉

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院） 杭州 310006

結締組織病（connective tissue disease，CTD）是一組以免疫介導，可累及多系統(tǒng)、多器官結締組織的自身免疫性疾病，其中肺臟是CTD常累及的靶器官，由CTD引起的間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）稱為結締組織病相關間質性肺?。╟onnective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）[1]。CTD-ILD可繼發(fā)于系統(tǒng)性硬化病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等多種CTD，其臨床表現(xiàn)、影像學和病理學特征、病情進展速度、治療反應及預后等具有很大的異質性[2]，是CTD并發(fā)癥治療中的難點之一。

宋欣偉教授是浙江中醫(yī)藥大學博士研究生導師、第五批全國名老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師、宋欣偉全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室?guī)ь^人，從事中醫(yī)臨床、科研和教學工作40余年，擅長中西醫(yī)結合治療各類風濕免疫性疾病。針對CTD-ILD臨床診治的復雜性，宋教授提出以“風、毒”分期論治CTDILD，診斷上強調早期識別，西醫(yī)診斷務求精準，中醫(yī)辨證不離辨病，治療上強調重視病程、防微杜漸、馭繁以簡，進而在臨床實踐中摸索出一套中西醫(yī)結合分期診治CTD-ILD的方案。筆者有幸跟師學習，現(xiàn)將宋教授辨治CTD-ILD的處方用藥經(jīng)驗詳述如下，并列舉驗案一則加以佐證，以饗讀者。

1 “風邪”與CTD-ILD急性期治療

《素問·玉機真藏論》有云：“是故風為百病之長也。今風寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而熱……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣?！薄秲冉?jīng)》既明言“風為百病之長”，那么“風”也理應為“外感病之長”和“內傷雜病之長”，如此“風”就不應單指外感六淫之風邪，還應包括內風。目前CTD的病因尚不明確，環(huán)境因素、感染因素可能是其中重要的誘因，此為“外風”；病程中，機體為抵抗外界侵犯，免疫系統(tǒng)被激活，若免疫細胞過度活化，機體可產(chǎn)生大量的炎癥因子，導致“炎癥因子風暴”，猶如邪正相爭，外風引動內風，內風之勢漸起，席卷肺野，重者可在短短數(shù)周內出現(xiàn)“白肺”，形成彌漫性肺間質病變。因此CTD-ILD急性期的治療，當以治“風”為首，注意辨表里內外、兼夾傳變。

1.1 祛外風、息內風，以清肺肅肺 CTD-ILD發(fā)病早期，風犯肌表肺衛(wèi)，多以表證為主，癥見發(fā)熱、皮疹瘙癢、咳白色泡沫痰、關節(jié)游走性疼痛等，此時以祛外風為主，藥用荊芥、防風、淡豆豉疏風解表，羌活、秦艽散風通絡，桔梗、杏仁宣肺化痰。

宋教授指出，CTD-ILD患者病初起時呼吸道癥狀輕微，肺部影像學多提示兩肺間質性病變僅限于兩肺野外側帶近胸膜處，肺彌散功能亦只有輕中度下降，但切不可掉以輕心，隨著病情發(fā)展，肺部病灶可逐漸向心擴散，就好似在“內風”助長下，由星星之火形成燎原之勢，此時再投以重劑、猛劑也恐回天乏力。故急性期治療勿拘中西，需早期足量、聯(lián)合使用糖皮質激素及免疫抑制劑。病程中有高熱、喘急、皮疹紅赤者，為內風燔熾，可以麻杏石甘湯加減。方中麻黃開宣肺氣、解表散邪，石膏清泄肺熱、解肌透邪，形氣素盛者，麻黃可用至15～20g，石膏可重用至60～100g；形氣弱者，石膏可酌情減量?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，經(jīng)麻杏石甘湯治療的痰熱壅肺型社區(qū)獲得性肺炎患者，其血清中CD4+細胞數(shù)量、CD4+/CD8+比例明顯升高，而CD8+細胞數(shù)量、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平下調，提示麻杏石甘湯具有一定的調節(jié)免疫及抗炎的作用[3]。喉中痰鳴，聲促喘滿，屬風痰壅盛者，可予三拗湯、二陳湯、三子養(yǎng)親湯加味，伍以浙貝母、川貝粉、天竺黃、猴棗散等以清肅肺氣、運化痰濁。

對于病程超過半年的患者，因長期使用較大劑量糖皮質激素，正氣受到“戕伐”，免疫功能被削弱，極易再次感受外風邪氣，尤需警惕冬春季時風邪裹挾“疫癘之氣”。若有新出現(xiàn)發(fā)熱、咳喘加重、痰色轉黃者，需及時完善血常規(guī)、超敏C反應蛋白、降鈣素原、痰抗酸染色、痰病原菌培養(yǎng)等檢查并復查肺部電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查以進一步判斷是否合并肺部感染。除根據(jù)上述檢查結果給予相應的抗生素以外，中藥治療可重用金銀花，量可用至60g，體質虛寒者可酌情減量。研究證實，金銀花含有綠原酸等藥理活性成分，具有降溫退熱、抗菌、抗病毒及消除內毒素的作用[4]。

1.2 辨兼夾、防傳變，宜衷中參西 風為六淫之首，可單獨入侵，亦可裹挾寒、濕、熱、燥邪等。CTD病種繁雜，不同CTD所致的ILD在病理、病程、預后等亦有很大差異，因此治“風”時，需細審不同病因之間的相互兼夾、轉化，預見病位傳變，同時也需顧及西醫(yī)診斷，即所謂 “辨證不離辨病”。系統(tǒng)性硬化病患者疾病初起時，皮膚漫腫光亮，觸之堅韌無彈性，以頭面部、四肢遠端為主，重者可累及軀干，是為風水相搏，當疏風解表、宣肺行水；皮肌炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的皮疹常發(fā)于面部、頭頸肩背等向陽處，初起時皮疹色澤鮮紅，部分可出現(xiàn)潰爛，是為風兼熱邪，當辛涼透表、清肺瀉火，并防風熱化火，邪入營血，內陷心包；干燥綜合征患者常有口眼干燥，干咳少痰，舌紅苔光剝，是為風兼燥邪，當輕宣辛開、養(yǎng)陰潤肺，亦需防風燥化火，煎熬血液，血虛再生內風。

臨床中筆者也發(fā)現(xiàn)，尤以系統(tǒng)性硬化病及皮肌炎患者最易并發(fā)ILD。據(jù)統(tǒng)計顯示，約80%以上的系統(tǒng)性硬化病患者可并發(fā)ILD[5]，并且與皮膚彌漫性硬化的范圍大小呈正相關。皮肌炎患者中，除眶周紅斑、Gottron征等典型的皮疹表現(xiàn)外，有部分患者還可出現(xiàn)皮膚壞死性潰瘍，同時血清中可檢測到“黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體”，該類患者常可并發(fā)急進型間質性肺炎，短期內即可因呼吸衰竭而死亡[6]?！端貑枴け哉摗吩疲骸捌け圆灰眩瑥透杏谛?，內舍于肺?！笨梢?，《內經(jīng)》的表里臟腑傳變理論與現(xiàn)代醫(yī)學所總結的CTDILD的疾病特征具有一定的相通性。故宋教授強調，對于確診CTD的患者，尤其是伴有“風遏肌表”，即存在明顯皮膚損害的患者，一定要重視肺部CT的篩查及追蹤隨訪，以便及早發(fā)現(xiàn)CTD-ILD的存在，了解病情變化，這對于后續(xù)糖皮質激素用量的調整及免疫抑制劑的選擇都具有重要的價值。

2 “毒邪”與CTD-ILD慢性期治療

《素問·至真要大論》云：“夫百病之生也，皆生于風寒暑濕燥火，以之化之變也。”氣之正者為化，氣之邪者為變，六淫均可化為毒?！秲冉?jīng)》中有“寒毒”“濕毒”“熱毒”“燥毒”“大風苛毒”等名，提示毒不是獨立的一種致病因素，而是外邪演變的產(chǎn)物[7]。國醫(yī)大師周仲瑛教授認為，毒分內外，病及五臟六腑，外毒可歸納為六淫毒、疫癘毒等，內毒指內生之毒，多因臟腑功能和氣血運行失常，機體內的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊積體內而化生，或其他內生之邪日久不除，邪盛轉化為毒[8]。故風邪內舍于肺，日久釀“毒”，阻礙氣血，肺絡瘀滯，痰濁停聚，津液干涸，肺葉枯萎，是為“肺痿”。CTD-ILD初起時病理表現(xiàn)為肺泡炎，之后由于膠原纖維的不斷沉積，可逐漸發(fā)展為不可逆性肺間質纖維化。疾病中后期，病勢由急性轉為慢性，表現(xiàn)為正虛毒戀、痰瘀膠著、虛實夾雜之證，故CTD-ILD慢性期治療，當祛“毒”為要，并查所合之邪，權衡病勢及邪正盛衰。

2.1 標實在肺，本虛在脾腎，終末五臟俱損 疾病后期，患者可見咳嗽陣作，或咳吐濁唾，或干咳無痰，或兼有咽痛咽癢、唇干舌燥，是為外邪蘊結于肺，化生痰毒、瘀毒、燥毒，致氣道壅塞、肺絡痹阻、津液耗傷。肺朝百脈、助心行血的功能受損，則見面色晦暗、肌膚甲錯、瘀斑散布、爪甲青紫，或時有胸悶、胸中刺痛。

另可見部分女性患者，平素活動量較小，即使肺功能出現(xiàn)一定程度下降，活動后氣短也不明顯，故容易造成失治漏診。隨病情進展，患者未必會因咳喘來院首診，卻常以不明原因消瘦就診，有甚者一年內體重下降超過30～40kg，脫肉破 ，形銷骨立。概因肺脾為母子之臟，肺病失治，子盜母氣，脾氣虧虛，生化乏源，而致面色無華，肌肉不充，萎縮不用；脾失健運，聚濕成痰，停駐于肺，蘊結成痰毒，土不生金，肺陰不足，加重肺燥，故肺脾兩臟相互影響，兩臟同病可致痰毒、燥毒愈發(fā)頑固不解。

肺為氣之主，腎為氣之根，肺中清氣不降，腎不納氣，而見喘促、短氣不足以息等癥。肺為腎之母，金水相生，痰瘀燥毒郁久化熱，耗傷肺陰，肺失濡潤，無以輸布津液以滋腎水，腎水枯無以制火而克肺金，可見兩顴潮紅，手足心熱，咽干舌燥，痰少質黏、間夾痰血，舌紅苔少或光剝。日久陰損及陽，元陽虧虛，累及心陽，心陽不振，可發(fā)生心悸、水腫、喘脫等變證。加之久病致郁，肝失疏泄，郁而化火，木火刑金，灼傷肺絡，最終呈現(xiàn)“五臟俱損”之象。

2.2 實則攻毒，虛則攻補兼施，五臟兼護并重 周仲瑛教授在《毒邪論》中提出，毒邪具有兇、頑、難、痼、雜的證候特點[9]，故如要解毒、排毒、拔除毒根，非一般草木之品力所能及。如葉天士[10]296在《臨證指南醫(yī)案》中評鱉甲煎丸：“取用蟲蟻……意謂飛者升，走者降，靈動迅速，追拔沉混氣血之邪……以搜剔絡中混處之邪。”清代醫(yī)家唐容川[11]亦在《本草問答》中提出：“動物之攻尤甚于植物，以其動之性本能行，而又具攻性，則較之植物本不能行者，其攻更有力也?！彼谓淌谥赋觯螢閶膳K，易感觸風邪，肺絡細小、分支眾多，一旦壅塞，極易聚邪成毒，故以“風”“毒”為病機總綱，蟲類藥可搜風剔絡解毒，當重視其在CTD-ILD治療中的應用，臨證時喜用全蝎、蜈蚣、白僵蠶、地龍、烏梢蛇、蘄蛇等。毒遏肌表，皮疹顯著者，可以全蝎、白僵蠶等祛風解毒，并配伍宣肺解表藥；痰毒蘊結，咳逆喘息或伴有關節(jié)腫痛者，可以全蝎、白僵蠶、地龍等化痰平喘、通絡解毒；燥毒傷津，咽干舌燥間或痰血者，可以烏梢蛇、地龍等潤燥解毒。久病入絡，痰瘀燥毒瘀滯肺絡，《臨證指南醫(yī)案》有云“初病氣結在經(jīng)，久則血傷人絡，輒仗蠕動之物，松透病根”[10]153，故還當取蟲類藥祛瘀通絡的功效以松動瘀毒，使“血無凝著，氣可宣通”[10]152。除蟲類藥外，宋教授亦擅用雷公藤等有毒的植物藥以達到以毒攻毒的目的，或選擇雷公藤多甙片、昆仙膠囊等成藥作為CTD-ILD慢性期的維持治療。日前北京協(xié)和醫(yī)院曾小峰教授研究團隊發(fā)現(xiàn)，雷公藤提取物可在系統(tǒng)性硬化病相關間質性肺病維持治療期有效改善患者肺功能[12]。另有研究也表明，雷公藤制劑昆仙膠囊可減輕博來霉素誘導的肺間質纖維化小鼠肺組織肺泡炎及肺纖維化程度[13]。

久病必虛，故標實在肺，本虛當責之脾腎，故在攻毒同時，還當顧護正氣、補益脾腎。面色萎黃、乏力消瘦、涎多痰液稀薄等脾虛表現(xiàn)明顯者，可以“培土生金”為治療大法，可予麥門冬湯、參苓白術散、四君子湯加減?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸爸勿粽撸毴￡柮??！标柮鲾z入飲食，化生氣血，以供養(yǎng)五臟六腑，并滋養(yǎng)全身筋膜，調補脾胃也有助于改善患者惡液質的情況。面色晦暗，深吸為快，短氣不相接，咳痰乏力，痰質黏稠等腎虛表現(xiàn)明顯者，治以固腎納氣，兼以滋陰，可予腎氣丸、生脈散、右歸飲、人參蛤蚧散化裁。喘息不得平臥，病及肺腎心三臟，情況危殆者，投以參附湯扶陽固脫，加服黑錫丹升降陰陽、祛痰定喘。其他尚需重視情志調攝，給予疏肝、理氣、清火、解郁、活血、安神等治療，并可聯(lián)合心理衛(wèi)生科進行心理疏導，鼓勵患者解開心結，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

3 驗案舉隅

洪某，女，77歲，2019年10月11日初診。主訴：口眼干燥伴乏力消瘦1年余?，F(xiàn)病史：患者1年前無明顯誘因下出現(xiàn)口眼干燥，乏力，關節(jié)酸痛，伴消瘦，否認腮部腫痛、咳嗽咳痰、胸悶氣促、光過敏、發(fā)熱等不適，就診于外院。查抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）譜提示“ANA陽性”，肺部CT提示“兩肺間質性病變”，外院診斷為“干燥綜合征”，予白芍總苷膠囊、艾拉莫德片、硫酸羥氯喹片等治療，服用3個月后因自覺療效欠佳遂停藥。后逐漸出現(xiàn)活動后氣急，消瘦明顯，復查肺部CT提示“兩肺間質性病變較前進展”，為求中西醫(yī)結合治療，遂就診于我院風濕免疫科。刻下：神疲乏力，形銷骨立，動則喘促，時有咳嗽，痰質黏稠，口干舌燥，納減，便結，夜寐不安，近1年內體重下降10kg。既往史：否認高血壓、糖尿病等其他慢性病史，否認肝炎、結核等傳染病史。查體：T 37.3℃，P 102次/min，R 22次/min，BP 167/88mmHg，身高153cm，體重30.9kg， 體質量指數(shù) （body mass index，BMI）13.2kg/m2。消瘦貌，神志清醒，呼吸稍促，無猖獗齒，頸靜脈無充盈與怒張，胸廓正常，無肋間隙增寬，雙肺叩診清音，呼吸音粗，兩下肺可聞及Velcro啰音，心臟、腹部查體無殊，關節(jié)正常，活動正常，雙下肢無浮腫。舌紅，苔燥光剝，脈細數(shù)。入院后血常規(guī)：白細胞6.3×109/L，中性粒細胞比例45.0%，血紅蛋白125g·L-1，血小板246×109/L；二便常規(guī)無殊；C反應蛋白7.5mg·L-1；血沉58mm·h-1；生化：肌酐35μmol·L-1，白蛋白33.7g·L-1，球蛋白49.6g·L-1；腫瘤標志物類：糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9 149.3U·mL-1，CA125 160.1U·mL-1，CA153 36.5U·mL-1，細胞角蛋白21-1 3.47ng·mL-1，鱗狀上皮細胞癌抗原2.20ng·mL-1，鐵蛋白262.1ng·mL-1；免疫球蛋白G 30.8g·L-1，類風濕因子110.0U·mL-1；ANA譜：ANA 1:320；抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA） 譜：c-ANCA陽性，抗蛋白酶3（proteinase 3，PR3）抗體陽性，抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase，MPO）陽性；特發(fā)性炎性肌炎抗體譜：抗Ku抗體陽性；肺部CT：兩肺彌漫性間質性改變，兩肺下葉為著；肺功能：中度限制性通氣功能障礙，彌散功能極重度減退；心彩超：心包少量積液；唇腺活檢：腺泡減少萎縮，伴脂肪化生及纖維化，間質伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，最多處約50個/HPF；眼科Schirmer試驗：陽性。

患者存在口眼干燥臨床表現(xiàn)，伴有ANA陽性、唇腺活檢提示存在淋巴細胞灶性浸潤。雖有多個腫瘤指標增高，但完善相關檢查并未發(fā)現(xiàn)實體腫瘤依據(jù)，因此考慮患者腫瘤指標增高與CTD相關。綜上所述，患者符合原發(fā)性干燥綜合征2016年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲風濕病聯(lián)盟（European League of Rheumatism，EULAR）原發(fā)性干燥綜合征分類診斷標準，同時繼發(fā)ILD。給予甲潑尼龍片口服4mg/次，3次/d，聯(lián)合雷公藤多甙片口服20mg/次、2次/日，抑制免疫治療；吡非尼酮口服100mg/次，3次/d，抗肺纖維化治療，后逐漸調整吡非尼酮劑量為300mg/次，3次/d。另予乙酰半胱氨酸泡騰片、氨溴索片化痰，配合護胃、抗骨質疏松等治療。

本病屬中醫(yī)燥痹病范疇，病因病機為燥邪傷肺，煎耗陰津，肺絡痰瘀膠結，脾腎兩臟俱虧，治以養(yǎng)陰生津、補腎健脾、通絡祛瘀。處方：太子參20g，麥冬15g，熟地20g，萸肉12g，溫山藥20g，制玉竹15g，制黃精15g，女貞子12g，墨旱蓮12g，川石斛12g，制大黃10g，全蝎6g。共14劑，水煎服。后門診復診，續(xù)方共28劑。

2019年12月13日復診?；颊咴V口干較前有好轉，雙眼干澀明顯，仍有咳嗽，痰黏不易咳出，前方加枸杞20g、白菊花12g、烏梢蛇12g，共14劑。后續(xù)逐漸將甲潑尼龍片減至6mg/次，1次/d，雷公藤多甙片及吡非尼酮劑量同前，中藥隨證加減。至2020年3月復查CT示兩肺間質性病變較初診時有明顯改善。見圖1、2。用力肺活量由初診時的0.87升增加至1.10升，改善率為26%。

圖1 治療前患者肺部CT平掃Fig.1 The patient's lung CT scan before treatment

圖2 治療后患者肺部CT平掃Fig.2 The patient's lung CT scan after treatment

按語：患者發(fā)病前期疏于治療，來我院首診時已存在彌漫性肺間質病變，肺功能重度受損，病情已屬晚期，且仍在進展，故積極給予西藥抗炎、抑制免疫及抗肺纖維化治療。宋教授認為患者年逾古稀，氣血漸衰，復感燥熱邪氣，醞釀成毒，內陷入里，煎耗陰津，肺胃陰傷，口干咽燥，咳痰質黏，燥邪煉津成痰，痰毒停聚，肺絡瘀滯，而致肺葉枯萎；肺病失治，虧耗脾腎，氣血兩虛，肌肉不充，喘促不已；另有肝陰不足，目失濡養(yǎng)則眼干，筋膜失養(yǎng)則骨節(jié)酸痛不利。臨證以養(yǎng)陰生津、補腎健脾、通絡祛瘀為治則，方選生脈散加減。太子參、麥冬合用益氣養(yǎng)陰、培土生金，熟地、萸肉、溫山藥補腎養(yǎng)脾，輔以黃精、玉竹加強滋陰功效，二至丸補腎兼養(yǎng)肝陰以潤目，枸杞、白菊花緩解目干，石斛生津養(yǎng)胃以充氣血生化之源；痰瘀燥毒痹阻肺絡，以制大黃攻積祛瘀、活血通絡，全蝎搜剔肺絡瘀痹，松動頑痰，加入烏梢蛇，是為取其潤燥通絡之效。經(jīng)上述中西醫(yī)結合治療，患者癥狀改善，影像學及肺功能惡化得到有效遏制，臨床療效確切。

4 結語

宋欣偉教授認為，CTD-ILD發(fā)病早期應責之“外風”侵擾與“內風”盤踞，“外風”侵犯肌表，或夾濕、夾燥等，風邪善行善變，由表入肺，引動“內風”，可化火、化熱，掀起“炎癥風暴”；至病中后期，外邪郁結肺絡，化生痰、瘀、燥毒，毒阻肺絡，肺失滋養(yǎng)，肺葉枯萎，日久累及脾腎，陰損及陽，終呈“五臟俱損之象”。治療上，早期應輕劑解表，清肺肅肺，并查兼夾之邪，伍以瀉火潤燥之品。若有病勢急者，應早期、足量使用糖皮質激素進行干預，以扼制急進性間質性肺炎病情進展，輔以中藥開宣肺氣、清瀉肺熱。病后期，毒邪作祟，疾病性質頑、痼、雜，草木輕劑難起沉疴，需以蟲毒之物以毒攻毒，兼顧調補脾腎兩臟，身心同治。針對CTD-ILD的多樣性、復雜性、難治性的特點，治療時切勿拘泥于中西藥孰輕孰重，應當具體情況具體分析，審慎求因，分辨疾病所處時期，抓住治療時機進行個體化治療，方可收效。