李永樂

(河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院/國家衛(wèi)生健康委出生缺陷預(yù)防重點實驗室/河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)是通過等待卵泡發(fā)育成熟后，將洗滌的精子注射到宮腔內(nèi)，以此達到妊娠的目的，可應(yīng)用于多種因素引起的不孕癥(排卵障礙、宮頸因素、不明原因等)，但是該方法臨床妊娠率較低。過度的卵巢刺激對IUI有協(xié)同作用，可提高治療效果。但是IUI周期使用的促排卵方案較多，目前臨床仍存在著爭議[1]?？肆_米芬(clomiphene citrate，CC)由于價格相對低廉，臨床應(yīng)用較廣。來曲唑(letrozole，LE)在臨床上早期主要用于治療絕經(jīng)后女性乳腺癌，具有促進卵泡發(fā)育的作用，現(xiàn)已被應(yīng)用于各種輔助性生殖技術(shù)中[2]。本研究選取112例不孕癥患者作為研究對象，分析IUI中兩種促排卵方法在不孕癥患者中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年4月至2019年4月河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院收治的112例不孕癥患者作為研究對象，根據(jù)臨床促排卵方案分為CC組(采用CC促排卵，58例)與LE組(采用LE促排卵，54例)。CC組：年齡23～34歲，平均(29.12±1.03)歲；不孕年限1.5～6.0 a，平均(3.25±0.45)a；原發(fā)不孕40例，繼發(fā)不孕18例；不孕原因為排卵障礙18例，子宮內(nèi)膜異位癥10例，盆腔及輸卵管因素11例，免疫因素15例，不明原因4例。LE組：年齡22～34歲，平均(29.08±1.01)歲；不孕年限1.5～6.5 a，平均(3.28±0.47)a；原發(fā)不孕38例，繼發(fā)不孕16例；不孕原因為排卵障礙17例，子宮內(nèi)膜異位癥9例，盆腔及輸卵管因素10例，免疫因素13例，不明原因5例。兩組年齡、不孕年限、不孕原因等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②臨床檢查發(fā)現(xiàn)至少一側(cè)輸卵管通暢，且B超證實子宮無異常，行IUI治療；③男方精液檢查正?；蜉p度異常；④無高泌乳素血癥；⑤月經(jīng)周期第1～3天檢查性激素結(jié)果基本正常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有急性生殖道感染；②接觸射線、毒物并正處于作用期；③入組前3個月內(nèi)使用促性腺激素；④個人原因而中途放棄治療；⑤臨床資料缺失。

1.3 治療方法

1.3.1用藥方案 (1)CC組：于月經(jīng)周期第3～5天口服克羅米芬膠囊(通化仁民藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022100)，每次50～100 mg，每日1次，連續(xù)服用5 d。(2)LE組：于月經(jīng)周期第3～5天口服來曲唑片(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號H20140149)，每次2.5～5.0 mg，每日1次，連續(xù)服用5 d。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥14 mm時，監(jiān)測患者尿黃體生成素(luteinizing hormone，LH)峰，4 h監(jiān)測1次，當(dāng)出現(xiàn)LH峰或至少1個優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(寧波人健藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021020)5 000～10 000 U，在24～36 h后開始行IUI。

1.3.2精液處理及IUI方法 患者丈夫禁欲3～7 d，采集精液。通過密度梯度離心方式對丈夫的精液進行處理?；颊呷“螂捉厥?，生理鹽水擦洗陰道，人工授精管(北京微創(chuàng)介入醫(yī)療裝備有限公司)吸取0.5～0.8 mL處理后的精子懸浮液，排空輸精管中的空氣后，沿著宮頸管方向緩慢推注入宮腔，患者平臥30 min離院。

1.3.3黃體酮支持與妊娠確定 臨床檢查發(fā)現(xiàn)患者排卵后肌內(nèi)注射黃體酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020829)，每次20 mg，每日1次，或注射2 000 U HCG，連續(xù)注射3 d。術(shù)后14 d，檢查患者尿HCG 或者血β-HCG。若HCG為陽性，則于術(shù)后第5天開始行B超檢查患者妊娠情況，若可見宮內(nèi)孕囊或者原始心管搏動，則表示妊娠成功。對患者隨訪至新生兒出生。

1.4 評價指標(biāo)(1)臨床治療情況：記錄患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)量。(2)性激素水平：于患者治療前(月經(jīng)周期月經(jīng)干凈2～3 d)、HCG 日(術(shù)后14 d，檢查患者尿HCG 或者血β-HCG)，取患者空腹肘靜脈血，3 500 r·min-1離心10 min，取上清液，采用電化學(xué)發(fā)光分析儀(羅氏E2010)檢測卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)水平。(3)妊娠情況：對患者進行隨訪，記錄患者臨床妊娠率、異位妊娠率、自然流產(chǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療情況比較LE組HCG日子宮內(nèi)膜厚度大于CC組(P<0.05)；兩組HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療情況比較

2.2 性激素水平比較治療前，兩組FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HCG日，兩組LH、E2水平均升高(P<0.05)；HCG日，兩組FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組性激素水平比較

2.3 臨床妊娠情況比較LE組臨床妊娠率高于CC組(P<0.05)；兩組異位妊娠率、自然流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組臨床妊娠情況比較[n(%)]

3 討論

IUI具有經(jīng)濟、操作簡單、損傷小等優(yōu)勢，是目前治療不孕癥較為有效的措施，但是其妊娠率不高，限制了其臨床使用。有研究發(fā)現(xiàn)，對自然周期未妊娠或存在排卵障礙的患者行促排卵治療可提高妊娠率[4]。但是不同促排卵方案患者的妊娠率有差異，尋找有效的促排卵方案具有必要性。

目前，CC方案、LE方案是臨床較常使用的促排卵方案，但是對于其效果，各研究結(jié)論有差異[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，與CC組比較，LE組HCG日子宮內(nèi)膜厚度較厚，但是在HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)量上，兩組無明顯差異，這提示與CC方案相比，IUI采用LE方案促排卵可改善不孕癥患者的HCG日子宮內(nèi)膜厚度。分析其原因可能是，LE屬于芳香化酶抑制劑，可特異性地抑制芳香化酶的活性，阻斷雄烯三酮與睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化，在中樞可選擇性抑制雌激素的合成，進而促進性激素水平的升高，促進卵泡發(fā)育[7]。此外，LE可抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，提高卵巢局部雄激素水平，而雄激素通過促進自分泌因子以及旁分泌因子等表達來增強卵泡對FSH的敏感性，促進卵泡發(fā)育，進而達到促排卵的目的[8]。CC可與下丘腦的雌激素受體相結(jié)合，以此來抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦的反饋作用，進而影響機體內(nèi)的促性腺激素水平，利于卵泡發(fā)育成熟，但是CC的半衰期較長，可導(dǎo)致FSH持續(xù)釋放，影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育與成熟，因而在改善子宮內(nèi)膜厚度方面效果不明顯[9-10]。此外，本研究中HCG日，兩組LH、E2水平均高于治療前，但組間FSH、LH、E2水平之間無差異性。分析其原因可能是，CC與LE均可促進機體雌激素水平的升高，進而促進卵泡發(fā)育。但是本研究隨訪時間較短，兩者對機體的性激素改善方面的差異不明顯，可進一步觀察。此外，本研究結(jié)果顯示，LE組臨床妊娠率高于CC組。這表明與CC方案相比，在不孕癥IUI治療中采用LE方案可提高妊娠成功率。分析其原因是，CC在外周中也可與雌激素受體相結(jié)合，影響子宮內(nèi)膜DNA的合成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細胞核增殖、核分裂的活躍性降低，子宮內(nèi)膜受壓變薄，進而導(dǎo)致血供受阻，影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育與成熟、宮頸黏液的質(zhì)量等，導(dǎo)致著床失敗及黃體期缺陷，進而降低臨床妊娠率[11-12]。LE無抗雌激素的作用，因而對宮內(nèi)膜及宮頸黏液不造成負擔(dān)，可提高臨床妊娠率。但本研究中兩組異位妊娠率、自然流產(chǎn)率之間無差異性，由于CC方案可能導(dǎo)致黃體期缺陷，理論上來說可增加自然流產(chǎn)率，但是本研究納入的樣本較少，因而研究結(jié)果無差異性，可進一步擴大樣本量進行深入探討，以完善本研究。

綜上所述，相比CC方案，不孕癥患者行IUI治療中采用LE方案可改善子宮內(nèi)膜厚度，提高臨床妊娠率。