白延寧，孫 寶，張媛媛，喬 逸，楊志福

0 引言

藥物是譫妄、幻覺(jué)常見(jiàn)的誘發(fā)因素，其中鎮(zhèn)靜劑、抗組胺藥、抗菌藥物、抗膽堿能藥和抗抑郁藥最常引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)(包括譫妄)不良反應(yīng)[1]。阿戈美拉汀是一種新型的抗抑郁藥，研究顯示,其對(duì)重度抑郁癥效果明顯，并能有效改善睡眠參數(shù)，在臨床上顯示出很好的應(yīng)用前景[2]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)未報(bào)道與阿戈美拉汀有關(guān)的譫妄、幻覺(jué)不良反應(yīng)。現(xiàn)對(duì)我院老年病科1例阿戈美拉汀引發(fā)譫妄、幻覺(jué)的病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，89歲，主因發(fā)作性胸悶、氣短18年，排尿困難1月余于2020年1月2日入院。既往慢性阻塞性肺疾病、胸腔積液(雙側(cè))、動(dòng)脈粥樣硬化、體位性低血壓、右肺中葉綜合征等病史。2004年6月在我院行“雙腔起搏器植入術(shù)”，此后因胸悶、氣短多次入住我院治療，院外規(guī)律口服“氯吡格雷片、曲美他嗪片、阿托伐他汀鈣片”。2011年行冠脈造影檢查后診斷為冠心病。1個(gè)月前患者因尿潴留留置導(dǎo)尿管并入院治療，診斷為泌尿系感染、雙側(cè)胸腔積液、低蛋白血癥，給予抗炎、胸腔置管引流及補(bǔ)充白蛋白等治療。此次為進(jìn)一步治療，我院門(mén)診以“冠心病”收入院。

入院查體：體溫：36.5 ℃，脈搏：72次/min，呼吸：18次/min，血壓：105/60 mmHg。雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。聽(tīng)診心率72次/min，心律齊，未聞及早搏，心音可，無(wú)異常血管征。左鎖骨中線距胸骨中線8 cm。腹部平坦，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，無(wú)肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性，Murphy征陰性，全腹未捫及包塊，肝、脾肋下未及。聽(tīng)診腸鳴音正常。2017年11月17日心臟超聲檢查：EF 61%；起搏器安置術(shù)后(雙腔)，起搏器導(dǎo)絲位置正常；主動(dòng)脈瓣鈣化；主動(dòng)脈硬化；室間隔略增，考慮高血壓所致；左室舒張功能減低，收縮功能正常。2019年12月9日腹部超聲：雙側(cè)胸腔積液(中量)。初步診斷：1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，陣發(fā)性心房纖維性顫動(dòng)，心臟起搏器安裝術(shù)后狀態(tài)，不穩(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅲ級(jí)；2.前列腺增生；3.泌尿系感染；4.慢性阻塞性肺疾病；5.胸腔積液(雙側(cè))；6.動(dòng)脈粥樣硬化；7.體位性低血壓；8.右肺中葉綜合征；9.低蛋白血癥。

2 治療

積極完善血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)，肝腎功、血脂、血糖，心電圖檢查、胸部X線檢查、超聲心電圖檢查等輔助檢查。給予非那雄胺片(5 mg，qd)、鹽酸曲美他嗪片(20 mg，tid)、復(fù)方阿嗪米特腸溶片(2片，tid)、葉酸片(5 mg，tid)、甲鈷胺片(500 μg，tid)、多糖鐵復(fù)合物膠囊(150 mg，qd)、普瑞巴林膠囊(75 mg，bid)、鹽酸多巴胺注射液(100 mg，bid)等藥物治療，同時(shí)患者抑郁伴失眠(夜休較差)狀態(tài)，給予阿戈美拉汀片(阿美加，25 mg，每晚1次)治療改善抑郁、睡眠狀態(tài)(第1天)。1月3日行超聲檢查示：胸腔積液(雙側(cè))，給予胸腔穿刺置管，放胸水減輕肺部壓迫，放胸水后補(bǔ)充人血白蛋白，同時(shí)明確胸水性質(zhì)，除外心衰、感染及腫瘤等因素引起胸腔積液。繼續(xù)給予阿戈美拉汀片治療改善抑郁伴睡眠情況(第2天)。1月4日患者入院后檢查結(jié)果回報(bào)：白細(xì)胞4.17×109/L；紅細(xì)胞2.96×109/L；血小板100×109/L；中性粒細(xì)胞百分率55.9%；血紅蛋白97 g/L；白蛋白29.5 g/L；尿素8.03 mmol/L；肌酐88 μmol/L；鉀3.17 mmol/L；鈉138.4 mmol/L；葡萄糖5.04 mmol/L；氯98.2 mmol/L；N端-B型鈉尿肽前體339.10 pg/ml。繼續(xù)給予阿戈美拉汀片治療(第3天)。1月5日家屬訴患者昨夜看見(jiàn)病房天花板上有人行走，情緒煩躁不安，今晨在睡夢(mèng)中朗誦詩(shī)詞等。主管醫(yī)師懷疑與藥品阿戈美拉汀片有關(guān)，立即給予停藥處理，同時(shí)請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

臨床藥師會(huì)診建議：1.患者入院治療3 d后(第3天晚上)出現(xiàn)譫妄、幻覺(jué)，考察這3 d患者的用藥史(非那雄胺片、鹽酸曲美他嗪片、復(fù)方阿嗪米特腸溶片、葉酸片、甲鈷胺片、多糖鐵復(fù)合物膠囊、普瑞巴林膠囊、鹽酸多巴胺注射液、阿戈美拉汀片)，查閱藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)書(shū)籍、文獻(xiàn)后，考慮可能與阿戈美拉汀片有關(guān)，現(xiàn)已停藥，繼續(xù)觀察；2.建議請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科、心身科會(huì)診排除腦血管疾病與心理疾病。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診意見(jiàn)：患者目前血壓偏低、靜脈泵入多巴胺治療。查體欠合作，認(rèn)識(shí)家人，四肢可見(jiàn)自主活動(dòng)，有時(shí)大便不自知。建議酌情行頭顱CT或頭顱MRI+DWI+MRA檢查。心身科會(huì)診意見(jiàn)：患者有帶狀皰疹，近期曾服用普瑞巴林、阿戈美拉汀等藥物，今日出現(xiàn)幻覺(jué)，主要為幻視，看到墻上有格子、空中飄著塑料袋等，考慮與藥物不良反應(yīng)有關(guān)，停用相關(guān)藥物后，患者幻覺(jué)改善，但煩躁，脾氣大，訴身體疼痛，睡眠較差，時(shí)間、地點(diǎn)定向力差。精神檢查不能深入，多問(wèn)少答。建議積極治療器質(zhì)性疾病，完善甲狀腺功能、頭顱影像學(xué)、腦電圖、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)等檢查以排除患者身體器質(zhì)性病變。

1月7日，患者停用阿戈美拉汀片2 d后，譫妄癥狀較前減輕，神志反應(yīng)可，精神欠佳，患者氣喘，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)胸悶、心前區(qū)不適。查血常規(guī)：白細(xì)胞4.69×109/L；紅細(xì)胞3.09×109/L；血小板131×109/L；血紅蛋白104 g/L；大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性；血凝全套：D-二聚體1.53 mg/L、活化部分凝血活酶時(shí)間29.70 s，余陰性。鑒于患者譫妄、幻覺(jué)癥狀減輕，高齡，體位性低血壓，因此沒(méi)有進(jìn)一步完善頭顱CT或頭顱MRI+DWI+MRA檢查。治療上繼續(xù)給予吸氧、調(diào)節(jié)腸道菌群、糾正低蛋白血癥、糾正貧血、平喘、營(yíng)養(yǎng)支持治療。

3 討論

阿戈美拉汀是一種可以同時(shí)激動(dòng)褪黑素MTI和MT2受體的激動(dòng)劑，同時(shí)也可以拮抗5-羥色胺2C受體，從而改善睡眠時(shí)間，恢復(fù)晝夜節(jié)律，改善睡眠生理[3-4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀除可以改善患者的精神狀態(tài)(如抑郁、焦慮等)外，還可以改善患者的睡眠質(zhì)量，特別是伴有抑郁患者的睡眠狀態(tài)[5-7]。該患者精神萎靡、心境低落、對(duì)周?chē)挛锶狈εd趣、食欲明顯下降且夜休較差，符合抑郁癥臨床表現(xiàn)，對(duì)該患者使用阿戈美拉汀不但可以改善精神狀態(tài)，還可以促進(jìn)睡眠。

阿戈美拉汀口服后主要經(jīng)肝藥酶CYP1A2代謝，CYP2C9和CYP2C19也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。因此，CYP1A2酶抑制劑或誘導(dǎo)劑可能會(huì)改變阿戈美拉汀生物利用度?？疾煸摶颊咴诜冒⒏昝览∑陂g合用的其他藥物(非那雄胺片、鹽酸曲美他嗪片、復(fù)方阿嗪米特腸溶片、葉酸片、甲鈷胺片、多糖鐵復(fù)合物膠囊、普瑞巴林膠囊等)不會(huì)升高或降低阿戈美拉汀生物利用度，因此，可排除藥物相互作用導(dǎo)致阿戈美拉汀血藥濃度過(guò)高從而導(dǎo)致藥物中毒的現(xiàn)象。

理論上，低蛋白血癥時(shí)，游離藥物濃度比正常時(shí)高，特別是對(duì)于在正常情況下與蛋白結(jié)合率高的藥物。藥物血漿蛋白結(jié)合率改變會(huì)引起臨床效果改變。但是目前未見(jiàn)低蛋白血癥影響阿戈美拉汀血藥濃度的文獻(xiàn)報(bào)道。僅在阿戈美拉汀說(shuō)明書(shū)中提及：阿戈美拉汀血漿蛋白結(jié)合率為95%，與藥物血漿濃度無(wú)關(guān)，不受個(gè)體年齡或者腎臟功能的影響。阿戈美拉汀對(duì)高血漿蛋白結(jié)合率藥物的游離藥物濃度沒(méi)有影響，反之亦然。

阿戈美拉汀片說(shuō)明書(shū)[不良反應(yīng)]項(xiàng)表述：常見(jiàn)焦慮、夢(mèng)境異常；不常見(jiàn)激越及相關(guān)癥狀、攻擊行為、夢(mèng)魘、躁狂/輕躁狂、意識(shí)混亂；罕見(jiàn)幻覺(jué)。此病例中患者出現(xiàn)幻覺(jué)，符合阿戈美拉汀片說(shuō)明書(shū)[不良反應(yīng)]項(xiàng)描述，但目前沒(méi)有檢索到阿戈美拉汀有致患者譫妄的報(bào)道。

譫妄是一種急性腦功能障礙綜合征，臨床特征主要表現(xiàn)為急性意識(shí)錯(cuò)亂，認(rèn)知能力急劇下降，并在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)波動(dòng)。盡管注意力不集中被認(rèn)為是譫妄的主要特征，但是所有的認(rèn)知領(lǐng)域都是可變的。相關(guān)癥狀可能包括幻覺(jué)或妄想之類(lèi)的知覺(jué)障礙、睡眠-覺(jué)醒周期障礙以及包括心率和血壓不穩(wěn)定性在內(nèi)的自主神經(jīng)檢查結(jié)果[8-9]。本病的具體病因目前尚不明確，但是藥物不良反應(yīng)是患者發(fā)生譫妄最常見(jiàn)的誘因，同時(shí)，老年也是譫妄的一個(gè)高危因素[10]。盡管譫妄的患病率很高，但是譫妄經(jīng)常未被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)[11]?；糜X(jué)是老年患者常見(jiàn)的精神癥狀，常見(jiàn)誘因包括：視力損害、腦干紊亂、神經(jīng)退行性疾病、使用藥物、酒精和致幻劑等。盡管大多數(shù)幻覺(jué)都發(fā)生在白天和晚上[12-13]，但是幻視(復(fù)雜的夜間視覺(jué)幻覺(jué))通常指的是完全或主要發(fā)生在晚上的幻覺(jué)，通常發(fā)生在突然從睡眠中醒來(lái)，《國(guó)際睡眠障礙分類(lèi)》第3版將其歸類(lèi)為睡眠障礙[14]。本例患者在服用阿戈美拉汀片3 d后(第3天晚上)，忽然出現(xiàn)譫妄癥狀，患者體溫、心率和動(dòng)脈血氧飽和度正常，沒(méi)有脫水或血清電解質(zhì)紊亂的跡象，神經(jīng)系統(tǒng)檢查基本正常，沒(méi)有運(yùn)動(dòng)側(cè)偏和腦膜刺激的跡象，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科、心身科和藥劑科會(huì)診后，基本排除了原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病及合并用藥引起的藥物中毒。在沒(méi)有任何其他可能誘發(fā)譫妄、幻覺(jué)的情況下，停用阿戈美拉汀后，患者譫妄、幻覺(jué)逐漸緩解消退，現(xiàn)有證據(jù)支持譫妄、幻覺(jué)與阿戈美拉汀片高度相關(guān)。

研究顯示，藥物不良反應(yīng)的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，65歲及以上患者因ADR相關(guān)問(wèn)題住院治療的人數(shù)是年輕患者的2倍[15]。臨床醫(yī)師給藥前應(yīng)詳細(xì)問(wèn)詢(xún)老年患者的用藥史、過(guò)敏史，警惕老年患者中公認(rèn)的不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素，以盡量減少其發(fā)生。注意藥品說(shuō)明書(shū)上老年用藥注意事項(xiàng)，加強(qiáng)特殊人群患者的用藥監(jiān)測(cè)和個(gè)體化用藥，協(xié)助臨床醫(yī)師制定給藥方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，促進(jìn)臨床合理用藥。