陸英俊，黃 彬，張紅星

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是在影像學(xué)中或者肝組織上發(fā)現(xiàn)存在肝臟脂肪變性，并且排除肝臟的繼發(fā)性病因，也被視作肝臟在代謝綜合征中的表現(xiàn)［1］。其是一種多系統(tǒng)的疾病，會(huì)影響肝外器官和調(diào)節(jié)途徑，對心血管、腎臟均有不同程度損害［2］。該病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，病程發(fā)展程度不一，患病嚴(yán)重者可致肝硬化或肝癌［3］。NAFLD的發(fā)病遵循脂肪變性、脂毒性和炎癥等過程［4］，其病因較多，發(fā)病機(jī)制尚未弄清。有研究［5］認(rèn)為NAFLD的發(fā)病可能與炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等有關(guān)。該病在治療上應(yīng)改變飲食習(xí)慣和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的代謝紊亂［6］，其藥物治療目標(biāo)為改善代謝，抑制細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫，減少纖維化等［3］。古代無NAFLD的病名，現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為該病屬“痞滿”“脅痛”等的范疇［7］，本病中醫(yī)發(fā)病機(jī)制多樣，常認(rèn)為與痰濁、濕邪、瘀滯、熱邪有關(guān)，發(fā)病部位以肝、脾、腎三臟為主［8］，治療上早期宜疏健肝脾，中期多清熱除濕化痰，后期以消散結(jié)節(jié)、疏通脈絡(luò)為法［9］。

穴位埋線療法是將可吸收性外科縫線置入人體臟腑經(jīng)絡(luò)之氣輸注于體表的特殊部位，使其對人體產(chǎn)生持續(xù)性的刺激，從而達(dá)到預(yù)防、治療疾病的目的［10］。穴位埋線具有療效持續(xù)時(shí)間長、對人體危害輕等優(yōu)勢，通過前期研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線可以改善患者癥狀，目前尚未發(fā)現(xiàn)以穴位埋線治療為主治療NAFLD的Meta分析，本文將以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，系統(tǒng)評價(jià)穴位埋線治療NAFLD的臨床療效，以期為臨床研究開展提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）選取國內(nèi)外以中英文為基礎(chǔ)公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）納入研究病例符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》［11］、《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［12-13］、《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》［14］、《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》［15］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：治療組選取單一穴位埋線或穴位埋線聯(lián)合藥物治療，對照組給予西藥（多烯磷脂酰膽堿膠囊）治療；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）；③谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；④總膽固醇（TC）；⑤甘油三酯（TG）；⑥肝/脾CT密度比值；⑦中醫(yī)證候總積分［16］。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；③診斷標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；④治療組中穴位埋線屬于輔助治療手段。

1.2 文獻(xiàn)檢索方式 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫如中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang Data）、重慶維普全文數(shù)據(jù)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫如PubMed、Cochrane Library、Embase等。檢索時(shí)限從各庫建庫時(shí)間至2020年5月。中文檢索詞：以“穴位埋線”“非酒精性脂肪肝”“隨機(jī)對照研究”為主題詞，以“埋線療法”“埋線”“穴位埋植”“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝病”為自由詞。英文檢索詞：以“Acupoint catgut embedding therapy”“nonalcoholic fatty liver disease”“randomized ontrolled trials”為主題詞，以“catgut embedding therapy”“embedded therapy”“catgut implantation”為自由詞。檢索通過主題詞結(jié)合自由詞，多次預(yù)檢索后確定最終檢索方案。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名評價(jià)員單獨(dú)篩選文獻(xiàn)，遵循納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的要求，過程中如遇不確定因素，加入第3名研究者討論相關(guān)結(jié)果。篩選一共分刪除重復(fù)文獻(xiàn)、初篩、二篩三個(gè)階段，全過程無交流，結(jié)束后互相對照結(jié)果，討論有問題的文獻(xiàn)。提取的主要資料：①納入研究基本信息：題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象基線特征：患者年齡、性別，樣本量等；③兩組干預(yù)措施：療程、治療方案等；④結(jié)局指標(biāo)；⑤研究方法學(xué)信息和質(zhì)量評價(jià)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 按照Cochrane評價(jià)手冊5.1.0版推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［17］，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析。評價(jià)內(nèi)容含隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚來源。如文獻(xiàn)出現(xiàn)失訪或退出病例，注意是否采用意向治療分析。每個(gè)條目依據(jù)納入研究具體情況按“低風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”3個(gè)等級進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析。選擇效應(yīng)模型：如P>0.1或I2<50%，認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型；如P≤0.1或I2≥50%，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生可能的原因。效應(yīng)尺度指標(biāo)：根據(jù)資料類型，計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds ratio，OR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（Mean differ‐ence，MD）作為分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量分別給出95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI）。繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到中英文文獻(xiàn)135篇。通過查找刪除重復(fù)文獻(xiàn)67篇。閱讀題目和摘要行初篩后剩余14篇，閱讀文獻(xiàn)全文納入最終符合要求文獻(xiàn)11篇［18-28］。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共有1 197例患者列為研究對象，包括治療組608例，對照組589例。納入研究的基本特征見表1。

表1 穴位埋線治療NAFLD文獻(xiàn)的基本特征

圖1 穴位埋線治療NAFLD的文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。①選擇性偏倚：因?qū)﹄S機(jī)方法描述不同，對判斷其風(fēng)險(xiǎn)可能存在差別。納入的11項(xiàng)研究中，3項(xiàng) 研 究［20，23，25］未 對 隨 機(jī) 方 法 行 詳 細(xì) 描 述，4項(xiàng) 研究［19，21，24，28］采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究［26］采用隨機(jī)抽簽法，3項(xiàng)研究［18，22，27］采用就診順序隨機(jī)法。②分配隱藏：1項(xiàng)研究［28］提出單盲法，未具體描述，其余10項(xiàng)研究未說明是否行分配隱藏。③實(shí)施偏倚：研究中治療組及對照組的治療措施不同，因此難以實(shí)施盲法。④測量偏倚：所有文獻(xiàn)均未描述將盲法用于對指標(biāo)的觀察及評價(jià)。⑤隨訪偏倚：1項(xiàng)研究［18］治療組、對照組分別脫落2例、1例，1項(xiàng)研究［28］治療組脫落2例，均未描述脫落原因，其余文獻(xiàn)在報(bào)告結(jié)局時(shí)包含的樣本量均與研究開始時(shí)報(bào)告的樣本量相同。⑥報(bào)告偏倚：1項(xiàng)研究［18］有初始計(jì)劃，但未寫入結(jié)局指標(biāo)，其余納入研究結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告完整無遺漏，其報(bào)告內(nèi)容與文章在初始計(jì)劃的研究項(xiàng)目指標(biāo)相同。⑦其他偏倚：11項(xiàng)研究均提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性，其中4項(xiàng)研究不能判斷肝功、血脂等指標(biāo)的可比性。具體情況見表2，使用軟件繪制的風(fēng)險(xiǎn)評估圖見圖2、圖3。

圖2 穴位埋線治療NAFLD文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 穴位埋線治療NAFLD文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

表2 納入穴位埋線治療NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有8項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，涉及838例患者。其研究間異質(zhì)性較?。≒=0.99>0.1，I2=0%<50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：OR=2.88，95%CI為［1.92，4.32］。菱形位于無效線右側(cè)，提示總有效率治療組患者優(yōu)于對照組患者。根據(jù)治療組干預(yù)方式的不同采取亞組分析，分別比較穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療與西藥治療的總有效率。結(jié)果顯示，治療組方案均可提高總有效率（P<0.05）。見圖4。

圖4 兩組NAFLD患者臨床有效率比較的森林圖

2.3.2 肝功能相關(guān)指標(biāo) ①ALT值：共6項(xiàng)研究報(bào)道了ALT值，涉及735例患者。其研究間異質(zhì)性較大（P=0.0002<0.1，I2=79%>50%），經(jīng)逐一排除法后異質(zhì)性下降不明顯，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：MD=-23.82，95%CI為［-30.69，-16.95］。結(jié)果表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療在降低ALT值方面優(yōu)于西藥治療。見圖5。定排除此篇文獻(xiàn)，使用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果：MD=-18.73，95%CI為［-20.97，-16.50］。研究表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療在降低AST水平方面優(yōu)于西藥治療。見圖6。

圖5 兩組NAFLD患者ALT值比較的森林圖

圖6 兩組NAFLD患者AST值比較的森林圖

2.3.3 血脂相關(guān)指標(biāo) ①TC值：共7項(xiàng)研究報(bào)道了TC值，涉及819例患者。其研究間異質(zhì)性較大（P<0.00001<0.1，I2=97%>50%），使用逐一排除法，異質(zhì)性結(jié)果較前差異不大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果：MD=-0.76，95%CI為［-1.34，-0.18］。研究表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療在降低TC水平方面優(yōu)于西藥治療。見圖7。MD=-0.54，95%CI為［-0.73，-0.35］。研究表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療在降低TG值方面優(yōu)于西藥治療。見圖8。

圖7 兩組NAFLD患者TC值比較的森林圖

圖8 兩組NAFLD患者TG值比較的森林圖

2.3.4 肝/脾CT密度比值 共納入3項(xiàng)研究，涉及344例患者。其研究間異質(zhì)性較大（P<0.00001<0.1，I2=93%>50%），可能與納入研究樣本量偏小或穴位埋線選擇的線體、部位等因素相關(guān)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果：MD=0.19，95%CI為［0.07，0.32］。研究表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療在升高肝/脾CT密度比值方面優(yōu)于西藥治療。見圖9。

圖9 兩組NAFLD患者肝/脾CT密度比值比較的森林圖

2.3.5 中醫(yī)證候總積分 共納入3項(xiàng)研究，涉及375例患者。其研究間異質(zhì)性較小（P=0.92>0.1，I2=0%<50%），使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果：MD=-3.14，95%CI為［-3.64，-2.65］。研究表明穴位埋線聯(lián)合藥物或單一穴位埋線治療改善中醫(yī)證候總積分優(yōu)于西藥治療。見圖10。

圖10 兩組NAFLD患者中醫(yī)證候總積分值比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評估 根據(jù)報(bào)告總有效率的8項(xiàng)研究結(jié)果繪制漏斗圖。倒漏斗圖提示：各項(xiàng)研究分布以O(shè)R值做垂線的兩側(cè)，但分布對稱程度低，說明納入的研究存在發(fā)表偏倚的可能性大，有可能是納入文獻(xiàn)樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量較低或存在未發(fā)表的陰性結(jié)果研究等。見圖11。

圖11 發(fā)表偏倚性分析的漏斗圖

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)家多將NAFLD歸為中醫(yī)“痞滿”“脅痛”“虛勞”等范疇［10］，認(rèn)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，痰濁郁結(jié)，瘀血阻滯，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，痹阻肝絡(luò)，而引發(fā)本?。?9］。穴位埋線是在針刺基礎(chǔ)上提出的一種療法，其具有對穴位反復(fù)刺激、減少就診次數(shù)及增加療效持續(xù)時(shí)間的優(yōu)勢［30］。穴位埋線在治療初期對人體刺激強(qiáng)，后期刺激減弱，通過補(bǔ)虛瀉實(shí)，從而達(dá)到調(diào)和臟腑、陰陽的目的［31］。穴位埋線療法通過穴位與臟腑間的關(guān)系，作用于人體，特別是對于NFALD患者，作用于肝、脾、腎等，具有調(diào)理脾胃、健運(yùn)中焦［32］、調(diào)和氣血［33］的作用?，F(xiàn)代研究［34-36］也認(rèn)為穴位埋線具有調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能紊亂，改善微生物內(nèi)環(huán)境及調(diào)節(jié)心理等作用。目前臨床上予穴位埋線治療NAFLD的患者增多，但尚缺乏較高級別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究系統(tǒng)評價(jià)了穴位埋線聯(lián)合藥物或單純穴位埋線治療NAFLD的臨床療效。結(jié)果顯示，穴位埋線對于總有效率、中醫(yī)證候總積分的改善均優(yōu)于對照組，肝功能、血脂等相關(guān)指標(biāo)水平較對照組降低，肝/脾CT密度比較對照組改善。但部分指標(biāo)存在較大的異質(zhì)性，考慮與納入研究的樣本量，治療過程中埋線材料、部位，操作手法，治療周期等因素有關(guān)。

本研究主要局限性：①納入研究總體樣本量較小，存在發(fā)表偏倚的可能；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，僅有1項(xiàng)研究［28］提出單盲法，且未具體描述，其余10項(xiàng)研究未說明是否行分配隱藏，分布數(shù)據(jù)結(jié)果不完整，大部分研究無后期隨訪記錄，結(jié)果真實(shí)性會(huì)受部分指標(biāo)影響；③納入研究的穴位埋線的方法、取穴、療程、刺激量等不盡相同，同一研究中也存在處方的差異，這些因素可能導(dǎo)致潛在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性；④中英文文獻(xiàn)研究樣本均在中國大陸地區(qū)，結(jié)論可能限于種族和地區(qū)。

盡管本研究存在一定的局限性，但穴位埋線治療NAFLD具有一定的療效，且在治療過程中并未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此安全性較高。部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，降低了結(jié)果的可靠性。今后研究者應(yīng)提高臨床研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，遵循偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具的相關(guān)指導(dǎo)原則，盡量避免使用主觀結(jié)局指標(biāo)，開展多中心、大樣本的RCT，為中醫(yī)藥治療NAFLD提供更多證據(jù)支持。