張斯淵，董信春，韓松辰，茍云久

(1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展最重要的標志之一，中藥注射劑奠基中醫(yī)學理論，系統(tǒng)結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)代科學技術(shù)手段以突破中藥傳統(tǒng)炮制、煎煮工藝，于中藥天然或單、復(fù)方制劑中提煉有效成分并精制成為可供注射體內(nèi)(包括穴位、肌注、靜脈注射或靜滴)的各類無菌溶液、混懸液或借助溶媒的滅菌粉末。中藥注射劑生物利用度高，定位準確，起效迅速，不僅創(chuàng)新性改良和克服以往患者需口服煎制中藥的口感苦澀、療程長等問題，更為臨床醫(yī)師的診療過程提供更多元化的治療策略和用藥選擇，目前已成為臨床治療各類急重癥的優(yōu)勢速效制劑[1]。

近年來，隨著中藥注射劑制備工藝的日趨成熟和臨床運用日益廣泛，其相關(guān)ADR事件亦頻繁發(fā)生，呈現(xiàn)逐年上升趨勢。由于中草藥藥用成分具有自身存在難以分割的復(fù)雜性，且提取、制備工藝水平參差不齊，對各類成分存在的隱性配伍研究不夠深入，導致中藥注射劑無法達到全面質(zhì)控要求。自2006年2月22日魚腥草及相關(guān)成分注射制劑出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)后[2]，2017年9月23日紅花注射液和喜炎平注射液再次發(fā)生不良反應(yīng)事件[3]，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)責令召回相關(guān)藥物的舉動再次將中藥注射劑安全性推向風口浪尖，如何提升其藥用穩(wěn)定性，降低藥物ADR發(fā)生率更受到社會嚴苛的關(guān)注和考量。筆者就我國中藥注射劑發(fā)展現(xiàn)狀及ADR等相關(guān)安全性問題進行深入分析和思考，并對未來臨床有效防治ADR策略作系統(tǒng)綜述，以期充分發(fā)揮中藥注射劑臨床價值優(yōu)勢，促進國家中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)良性循環(huán)和發(fā)展。

1 中藥注射劑概念、歷史沿革及特點

1.1 中藥注射劑概念

《中醫(yī)大辭典》指出，注射劑系指經(jīng)藥材提取、可供注入人體內(nèi)的有效成分所制成的滅菌溶液或乳狀液，及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液制劑[4]。2版《藥劑學》指出，中藥注射劑指飲片經(jīng)萃取、提純等工藝，制成可通過肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等途徑注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液的滅菌制劑[5]。

1.2 中藥注射劑歷史沿革

1941年，利用“蒸餾法”提煉研制的柴胡注射劑(原名“暴潑利爾”)在我國首創(chuàng)成功，開啟了中藥注射劑時代的大幕[6]。隨后至20世紀50、60年代，以武漢制藥廠為先啟的國內(nèi)多家制藥廠開始批量制造并研發(fā)包括柴胡注射劑在內(nèi)的多種中藥注射劑，其中上海中藥一廠創(chuàng)制的茵梔黃注射劑(原名“抗601”)便是其中的代表。但由于工藝較為落后且以單藥為主，所產(chǎn)制劑質(zhì)量極不穩(wěn)定，ADR發(fā)生率高，以注射部位紅腫、疼痛為著。到20世紀70年代，隨著科研水平的不斷完善及藥物理論的日漸成熟，新型中藥注射劑品種激增[7]，制備工藝也不斷優(yōu)化，演變出水醇/醇水法、明膠沉淀法、超濾法等工藝，標志著中藥注射劑已基本定型為中藥新劑型，但質(zhì)量參差不齊的問題仍然較重。至80、90年代，為適應(yīng)臨床急重癥患者用藥需求，進一步優(yōu)化改進中藥注射劑質(zhì)量，降低臨床ADR發(fā)生率，隨著1985年國家《藥品管理法》頒布實施[8]，中藥注射劑取得了長足發(fā)展，不但制劑品種革新出乳濁液、混懸液和粉針劑等，制備工藝隨新設(shè)備、新方法、新技術(shù)的引進改良出超臨界流體萃取法、加壓逆流提取法、樹脂/離子交換法等，熱毒寧注射液、清開靈注射液、康乃特靜脈乳劑等新型制劑應(yīng)運而生，標志著中藥注射劑技術(shù)達鼎盛時期。90年代后期，通過嚴格貫徹執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practices，GMP)標準，引進更新設(shè)備并采用潔凈技術(shù)，逐層分析并制定嚴格的現(xiàn)代化質(zhì)控標準，中藥注射劑質(zhì)量大大提高，ADR雖仍然存在但發(fā)生率逐漸降低，自此中藥注射劑在世界藥物產(chǎn)業(yè)鏈中脫穎而出，市場份額和應(yīng)用規(guī)模不斷擴大，成為臨床治療的全新途徑。至今，為進一步提升中藥注射劑安全性與有效性，國家不斷頒布包括《關(guān)于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用的通知》《中成藥臨床運用指導原則》等一系列重要文件，旨在規(guī)范中藥注射劑研發(fā)、生產(chǎn)及應(yīng)用的同時，降低臨床ADR發(fā)生率[9-11]。

1.3 中藥注射劑特點

如前文述，中藥注射劑是以傳統(tǒng)中藥學理念為指導，充分發(fā)揮現(xiàn)代科學技術(shù)優(yōu)勢革新而出的新型制劑，在保存?zhèn)鹘y(tǒng)中藥藥性溫和、辨證辨病等特點的基礎(chǔ)上，還具備以下特點：(1)起效迅速，藥效可靠。與傳統(tǒng)口服煎制中藥相比，中藥注射劑不論為注射劑、粉劑或混懸液，均以液相形態(tài)直接注射入血，通過血液循環(huán)迅速分布于靶器官、組織，作用迅速[12]；無胃腸道屏蔽作用，劑量精準可控；對急、危重癥病例可優(yōu)先選擇搶救性用藥，效益高[13]。(2)個體化治療，生物利用度高。結(jié)合中醫(yī)學“辨證論治”思想及現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合理念，針對不同患者個體，中藥制劑可根據(jù)證候不同采用單成分或多成分用藥，復(fù)雜者可基于單方或復(fù)方制劑，從整體觀出發(fā)精確判定，對癥下藥；同時對于昏迷、抽搐或消化系統(tǒng)功能欠佳不宜口服用藥患者，可實現(xiàn)靜脈注射給藥。(3)定位起效，定向給藥。定向作用首先體現(xiàn)于中藥注射劑注射入體的成分含有脂質(zhì)體、毫微囊等“微?！毙退幬镏苿?，在體內(nèi)組織器官(如肝、肺、脾、淋巴等)通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的“胞吞”作用被巨噬細胞吞噬而富集；其次，穴位注射通過結(jié)合針刺穴位和藥物療效發(fā)揮特有優(yōu)勢，通過經(jīng)絡(luò)、腧穴、壓痛點或皮下陽性反應(yīng)點定位適量注射相關(guān)液體藥物(如丹參注射液、當歸注射液)，可有效防治各類疾病，增強藥物療效[14]。(4)嚴格無菌。中藥注射劑在制備過程中采用清潔設(shè)備滅菌處理，包裝過程更與外界空氣隔絕，注射時更注重無菌操作，相較于傳統(tǒng)中藥煎制需清潔或不清潔原始藥材相比更加安全，不易出現(xiàn)藥效流失、感染、嘔吐腹瀉等問題，耐貯存。

2 中藥注射劑ADR主要原因

目前臨床應(yīng)用中藥注射劑所發(fā)生的ADR類型主要包括熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)等[15]。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2019年)》數(shù)據(jù)分析[16]，按劑型統(tǒng)計，2019年報告注射劑不良反應(yīng)/事件發(fā)生占63.3%，其中中藥注射劑占9.1%。而中藥注射劑報告不良反應(yīng)/事件發(fā)生占前3位的分別是理血劑，補益劑和開竅劑(圖1)。累計受累系統(tǒng)或器官包括皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸損害、心血管系統(tǒng)損害等。

圖1 2019年中藥注射劑報告不良反應(yīng)/事件藥物類型(數(shù)據(jù)來源：國家食品藥品監(jiān)督管理局)

2.1 中藥注射劑發(fā)生ADR主要原因

2.1.1 注射劑藥物自身原因

中藥注射劑從其成分出發(fā)進行分析，可發(fā)現(xiàn)尚存諸多不穩(wěn)定因素，一是組成成品制劑的中藥成分復(fù)雜度高，除不同藥物之間存在的配伍可能本身具有毒性，其中所含蛋白質(zhì)、淀粉、氨基糖苷、生物堿、多糖復(fù)合物、鞣質(zhì)、香豆素、脂類、蒽醌、萜類、色素等大分子物質(zhì)甚至重金屬元素均可能刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，成為誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的重要因素，且組分間澄明度、溶解度各不相同，一旦相互混合發(fā)生鹽析，不溶性物質(zhì)在血液中迅速聚集形成顆粒誘發(fā)局部血管栓塞或炎癥，造成組織器官梗死，肉芽腫形成；二是各種中藥原料受基源多樣、原產(chǎn)地環(huán)境和氣候、采收摘時間、炮制技藝、加工手段、貯存條件等因素影響，致各成分藥性毒性存在較大差異，直接導致了中藥注射劑藥效及毒性的不穩(wěn)定；三是某些藥物成分雖可能并不存在太大毒性，但卻具有強烈刺激性或致敏性，如丹參注射液所含丹參素、咖啡酸衍生物，清熱解毒劑所含綠原酸等物質(zhì)，均可通過聚合或酯化反應(yīng)產(chǎn)生能夠結(jié)合蛋白質(zhì)的類鞣質(zhì)物質(zhì)，從而發(fā)生過敏反應(yīng)。

2.1.2 制劑質(zhì)量問題

制劑質(zhì)量水平是影響臨床用藥ADR發(fā)生率的直接因素，中藥注射劑質(zhì)量主要包含以下方面：一是隨著存放時間推移，部分原料藥物會出現(xiàn)有效成分和毒性變化，但從表面來看卻并無太大差異，由于絕大部分中藥注射劑屬復(fù)方構(gòu)成，即使已用高科技手段對雜質(zhì)進行了最大化剔除，看似精細純化的制劑中若包含部分已發(fā)生變質(zhì)的藥物仍可視作不純成分，若含量占比升高甚至會嚴重影響總體質(zhì)量；二是制備水平難以平衡控制，不同地域制備方法與條件存在較大差異，各環(huán)節(jié)工藝、質(zhì)控標準參差不齊，在國家新藥審批辦法實施以前仍未形成統(tǒng)一標準，這將導致如來自不同廠家的同一制劑在療程、療效及ADR發(fā)生率具有差異，嚴重影響中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量；三是由于中藥材料即使采用現(xiàn)代化研磨、層析工藝，也較難以完全溶于溶劑，為保證其溶解度部分廠家會選擇添加助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，亦會增加ADR發(fā)生率。四是中藥注射劑應(yīng)嚴格按照“現(xiàn)用現(xiàn)配”原則配藥，不可提前配制或保存“隔夜藥”“開封藥”，研究顯示提前配制且時間較長的中藥注射劑ADR發(fā)生率明顯高于現(xiàn)用現(xiàn)配制劑[17]。

2.1.3 用藥問題

合理用藥是影響ADR發(fā)生的關(guān)鍵因素，中藥注射劑用藥問題主要體現(xiàn)在以下方面：第一、藥證不符。中藥注射劑其本質(zhì)便是中藥，應(yīng)嚴格遵循中醫(yī)辨證施治之原則，辨證辨病，因人而異，遵循“七情”原則，方可對癥下藥[18]，由于臨床中多數(shù)制劑用于急重癥病例，時間較為急迫，經(jīng)驗不足的醫(yī)者很可能只顧表象粗略下藥而忽視原則，以偏概全，致ADR發(fā)生率大大提高；第二、配伍欠妥，合并不當。中藥注射劑是復(fù)雜的組合體，臨床上時常出現(xiàn)多種制劑、中成藥甚至中西醫(yī)聯(lián)用情況，大量文獻數(shù)據(jù)顯示，粗略進行合并用藥可能產(chǎn)生配伍不當，甚至會誘發(fā)嚴重ADR事件[19,20]，尤其不適宜中西醫(yī)藥物聯(lián)用[21-24]；第三、劑量、療程把控不嚴格。超劑量、超療程用藥于院內(nèi)盛行多時并非臨床醫(yī)師主觀意愿，往往由于疾病出現(xiàn)“假未愈”現(xiàn)象或患者自我要求鞏固療效，臨床醫(yī)師未能對病情進行正確分析。任何中藥注射劑均存在一定安全范圍，但超劑量使用不但會極大增加ADR發(fā)生風險，還可能對藥用療效無益甚至趨害[25,26]。中醫(yī)要求“中病即止”用藥原則，療程過長會蓄積體內(nèi)藥物毒素，減緩代謝，人為造成ADR中毒事件發(fā)生；第四、臨床操作不規(guī)范。如未進行嚴格無菌操作、稀釋液選擇不合理、藥液滴注速度過快、反復(fù)用藥等問題均會增加ADR 事件發(fā)生率。

2.1.4 患者個體差異問題

具有明顯個體差異(低敏性、高敏性、特異質(zhì)反應(yīng)等)的患者由于體質(zhì)不同，在用藥時發(fā)生ADR概率上升可能往往與藥物本身無關(guān)，屬于影響臨床用藥ADR發(fā)生率的“優(yōu)勢”因素。未成年兒童由于各器官處于生長發(fā)育期仍未成熟，年老體弱或患有基礎(chǔ)性疾病(肝、腎功能不全等)者各系統(tǒng)功能紊亂、退化，敏感體質(zhì)者不易接受等。此類患者耐藥性及藥物代謝、排泄能力較弱，使用后ADR發(fā)生率較高，應(yīng)盡可能減少中藥制劑使用率[27,28]。

3 臨床發(fā)生ADR事件常見藥品品種及臨床表現(xiàn)

3.1 資料與方法

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫并對相關(guān)文獻進行整理及數(shù)據(jù)匯總。高級檢索策略：標題#1中藥注射劑、#2中藥注射液、#3不良反應(yīng)、#4 ADR，#5 #1or#2，#6 #3or#4，#7 #5and#6。共計檢索相關(guān)文獻4002篇，選擇2016～2020年文獻，詳細閱讀并剔除綜述、動物實驗、非回顧性研究及重復(fù)報道文獻，檢索并整理相關(guān)回顧性研究共計235篇，涉及品種共計67個，發(fā)生ADR例數(shù)共計13742例。

方法：針對67個品種的中藥注射劑的功能主治及ADR發(fā)生比例和常見臨床表現(xiàn)進行統(tǒng)計，對ADR前10位報道的中藥注射劑建立數(shù)據(jù)庫。

3.2 結(jié)果

藥用類型及ADR發(fā)生占比：參考盧海儒《中藥注射劑的不良反應(yīng)》[29]一書進行分類，見表1。

表1 藥物品種類型及ADR比例(n,%)

發(fā)生ADR事件前10位報道的中藥注射劑分布：按ADR時間發(fā)生數(shù)量自高至低排序，分別為丹參注射液、鹽酸川穹嗪注射液、熱毒寧注射液等10種，詳見表2。

表2 報道發(fā)生ADR事件前10位中藥注射劑分布(n)

發(fā)生ADR事件前10位報道的中藥注射劑主要臨床表現(xiàn)：通過仔細閱讀文獻，詳細檢索后列出ADR主要受累系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，以期為臨床用藥提供參考，見表3，表4。

表3 前10位中藥注射劑報道ADR主要受累器官/系統(tǒng)(n,%)

表4 前10位中藥注射劑報道ADR主要臨床表現(xiàn)＊

4 中藥注射劑ADR臨床救治及預(yù)防策略

4.1 中藥注射劑ADR臨床救治措施

目前，中藥注射劑在臨床應(yīng)用過程當中發(fā)生ADR事件主要屬過敏反應(yīng)，包括一般過敏反應(yīng)和危及生命的急性嚴重過敏反應(yīng)[33]。筆者通過查閱上述文獻內(nèi)容，結(jié)合本院臨床救治經(jīng)驗，對已發(fā)生ADR事件需采取臨床救治措施策略加以總結(jié)歸納：(1)立即停藥，平臥，嚴重者補液擴容，糾正酸堿平衡紊亂；(2)密切觀察患者生命體征，嚴重者心電生命監(jiān)護，給予吸氧(氧流量3-4L/min，根據(jù)病情變化酌情調(diào)整)；(3)呼吸困難者立即給予氣管插管機械通氣，接呼吸機輔助呼吸，嚴重者若出現(xiàn)喉頭水腫、氣道聲門裂隙狹窄無法插管應(yīng)立即開放氣道輔助呼吸；(4)心律失常者給予持續(xù)心外按壓，嚴重者如發(fā)生房顫等應(yīng)立即電除顫、抗凝治療；(5)抗過敏治療：糖皮質(zhì)激素地塞米松磷酸鈉注射液10mg或5mg+0.9%氯化鈉注射液100mL 入莫菲氏管緩慢靜脈滴注，或醋酸氫化可的松注射液100mg+5%葡萄糖注射液200mL；鹽酸異丙嗪注射液25mg 肌肉注射；嚴重者0.1%鹽酸腎上腺素0.5mL皮下注射，待生命狀態(tài)穩(wěn)定后給予上述藥物行抗過敏治療；(6)搶救性治療：發(fā)生危及生命的急性嚴重過敏反應(yīng)，除常規(guī)立即停藥、靜臥、吸氧、補液、糾酸、心電監(jiān)護等，給予0.1%鹽酸腎上腺素1mL皮下注射。研究顯示，若不能及時給予腎上腺素搶救嚴重過敏性休克，很可能錯過最佳搶救時間而嚴重影響總體搶救效果，甚至導致患者死亡[34]。部分個案報道在搶救危重過敏性休克患者時可酌情使用心三聯(lián)(鹽酸腎上腺素1mg、阿托品1mg、利多卡因5mL 靜脈注射)進行搶救[35]。密切監(jiān)測患者生命狀態(tài)變化，必要時轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室(Intensive Care Unit，ICU)

行進一步治療，血壓下降者給予鹽酸多巴胺注射液60mg+5%葡萄糖注射液250mL以維持血壓穩(wěn)定，后可執(zhí)行上述抗過敏治療策略。唐志芳等[36]對10種常用中藥注射劑在近10年內(nèi)發(fā)生的共計101例ADR事件的臨床救治措施進行了統(tǒng)計分析，總體數(shù)據(jù)支持上述策略。

4.2 中藥注射劑ADR預(yù)防策略思考

作為基于傳統(tǒng)中醫(yī)學理論與中醫(yī)藥現(xiàn)代化運用并創(chuàng)新性發(fā)展的精髓藥劑，中藥注射劑多為復(fù)方制劑，在很大程度上具有西藥制劑多僅為單一成分無可比擬的優(yōu)勢[37]，若能加以克服ADR事件發(fā)生的這塊短板，將會在未來擁有更加廣闊的發(fā)展前景。通過對中藥注射劑發(fā)生ADR事件原理和機制的解讀，筆者發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防ADR事件的發(fā)生是一個漫長且復(fù)雜的過程，需要多層面、多角度協(xié)調(diào)把控，現(xiàn)針對預(yù)防策略提出個人思考以供參考。

4.2.1 嚴格踐行中醫(yī)藥理論體系指導，強化中醫(yī)藥制劑辨病辨治研究

如前文述，中藥注射劑即使已成為中醫(yī)學及中藥學現(xiàn)代化發(fā)展的又一高峰，但始終不可回避也無法脫離其仍為中藥這一本質(zhì)問題，臨床工作者只有正確分清現(xiàn)實才可對其進行正確定位和判斷。中醫(yī)學當從人的整體觀出發(fā)，緊抓病因病機，力求辨證施治與區(qū)分從屬七情辨病下藥并存[38]。另外，臨床工作者應(yīng)盡可能與患者進行溝通，減少就診患者對中藥注射劑的偏執(zhí)。伴隨中醫(yī)學在我國臨床治療工作中的重要性日趨提升，中醫(yī)藥事業(yè)在臨床用藥過程中所處地位亦日益穩(wěn)固，特別像中藥注射劑這類結(jié)合現(xiàn)代科技創(chuàng)新應(yīng)運而生的“精華”性制劑更是獨樹一幟，隨時間的推移，諸多患者會逐漸萌生“信中不信西”“信藥不信醫(yī)”等固執(zhí)或偏見，在就診過程中便有意識或無意識引導臨床工作者進行意向性中醫(yī)治療，若臨床醫(yī)師無扎實的理論基礎(chǔ)或堅定的治療信念，便會遵從或半遵從患者意愿，不時會出現(xiàn)治療偏移、用藥過度或無效治療等問題，大大增加ADR發(fā)生風險。臨床醫(yī)師應(yīng)更加強化中醫(yī)理論學習，樹立堅實的中醫(yī)自信，充分結(jié)合臨床救治經(jīng)驗，將短淺的緊靠表象判讀患者病因病機而粗略下藥的眼光放深放遠，特別是搶救危重癥患者時應(yīng)盡可能縮短時間達到精準嚴密的診斷效果，綜合理論體系用藥達到最佳治療效果，并最大化減少ADR事件發(fā)生。

4.2.2 及時更新藥物說明書，嚴格把控藥品適應(yīng)證

說明書作為直接反映藥物藥性藥效、用法用量及ADR的綱領(lǐng)性材料，對于臨床工作者正確合理用藥具有不可磨滅的指導性作用。CF-DA自2003年至今，通過發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》對包括穿琥寧注射劑、血塞通注射劑等多種中藥注射劑，參考相關(guān)安全性評價結(jié)果，責令企業(yè)單位限時限期根據(jù)實際情況對藥物說明書進行修訂，以保障公眾用藥安全[15]。內(nèi)容包括用法用量、適應(yīng)證、禁忌證、ADR、毒理研究及相互作用等多個大項[39]。醫(yī)師應(yīng)明確中藥注射劑與傳統(tǒng)中藥方劑所存在的較大差異，自我重視并規(guī)范問診流程，醫(yī)院應(yīng)強化中藥類處方權(quán)考核制度，設(shè)定嚴格的用藥標準，嚴禁盲用濫用，通過詢問病史和體格檢查最大化將患者按年齡、有無過敏史及病情嚴重程度等要素分類，綜合判別患者體質(zhì)特征[40,41]，依據(jù)藥物說明書相關(guān)條目依法嚴謹用藥，必要時可進行藥敏試驗，根據(jù)結(jié)果準確分析過敏反應(yīng)類型(熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng))并酌情用藥，大大降低由于人為因素所導致的ADR事件發(fā)生率。

4.2.3 關(guān)注藥品合格性問題，強化無菌觀念并規(guī)范操作

對于中藥注射劑質(zhì)量的不穩(wěn)定性所造成的ADR事件高發(fā)情況前文已有闡述，故其合格性問題應(yīng)從多方面加以重視：一、關(guān)注藥品生產(chǎn)日期及保質(zhì)期。目前各類各型醫(yī)院已有較完備的統(tǒng)一查對標準。二、注意特殊保存條件。部分中藥注射劑如喜炎平注射劑、丹參注射劑或血塞通注射劑等由于構(gòu)成成分復(fù)雜，常規(guī)保存易引起配伍化學反應(yīng)產(chǎn)生不必要的雜質(zhì)，應(yīng)避光保存。三、藥品性狀問題。由于中藥注射劑大多屬膠體性質(zhì)[42]，在藥品貯存、運輸方式不當?shù)韧饨缥锢硪蛩赜绊懙那闆r下，藥品可能發(fā)生澄明度改變，出現(xiàn)變色、肉眼可見雜質(zhì)或顆粒甚至沉淀。此時應(yīng)嚴格核對說明書的相關(guān)性狀說明，判斷是否屬正?，F(xiàn)象，不可輕易輸注，對肉眼不可見微?？蛇x擇一次性精密輸液器，其過濾終端孔徑≤5μm，能去除藥液中90%以上雜質(zhì)[43]。臨床工作者，特別是作為ADR事件發(fā)生第一聯(lián)系人的護士更應(yīng)堅持無菌觀念，在各個環(huán)節(jié)均嚴格遵循《中成藥臨床應(yīng)用指導原則》[9]及《中藥注射劑臨床使用基本原則》[44]，遵守操作規(guī)范，避免外源性污染物誘發(fā)患者變態(tài)反應(yīng)或者加重原有ADR。注重溶媒選擇、注射劑量、注藥速度、時間間隔的把控，切忌盲目與西藥混用或混合產(chǎn)生不當配伍，有報道顯示聯(lián)合用藥種類與ADR發(fā)生率呈正相關(guān)[45]，如必須多藥聯(lián)用應(yīng)在安全間隔時間后進行，并及時沖管，可有效避免ADR發(fā)生[46]。避免重復(fù)用藥、過度用藥、序貫給藥，綜合降低中藥注射劑臨床ADR發(fā)生率。

4.2.4 加大中藥注射劑基礎(chǔ)開發(fā)和研究投入，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈生命周期統(tǒng)一化

當前我國中藥注射劑已有批準文號高達923個，允許批量生產(chǎn)制造的種類已高達134種[47]，但其發(fā)展擁有三大不平衡因素：(1)不同類型藥劑研發(fā)水平不平衡。中藥注射劑目前仍處在不斷創(chuàng)新的研發(fā)階段，對于如前文所述柴胡、清開靈注射劑等品種的研究雖已相當深入，但隨著患者病情復(fù)雜程度上升其使用率遠不如前，亟待新型制劑的應(yīng)用。而時間區(qū)間的狹窄極大限制了其臨床試用和上市速度，故除在國家經(jīng)濟、人才的投入之外，企業(yè)也應(yīng)加大投入引進先進技術(shù)充分發(fā)掘新藥途徑，綜合現(xiàn)代化手段進一步降低ADR發(fā)生率；(2)不同藥廠制備工藝水平不統(tǒng)一。由于地域環(huán)境的不同，在長期生產(chǎn)實踐中各藥廠的制備工藝已渾然天成，大相徑庭的制備工藝在一定時期基本無法實現(xiàn)統(tǒng)一，這屬于中藥注射劑ADR發(fā)生的不可抗力因素。需在一個較長的時間段內(nèi)加大投入力度，促進各企業(yè)強化引進和更新前沿科技工藝，盡可能達到水平統(tǒng)一，縮小產(chǎn)品質(zhì)量差距，優(yōu)化藥物ADR問題；(3)不同成品質(zhì)量控制標準不完善。在各項條件成熟后，應(yīng)在堅持執(zhí)行GMP標準同時將質(zhì)控貫穿生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)，達到全產(chǎn)業(yè)鏈高質(zhì)量監(jiān)測運行，以優(yōu)勢制備工藝技術(shù)要求因地制宜制定相應(yīng)的嚴苛質(zhì)量標準，如指紋圖譜技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)等，進一步提升中藥注射劑總體質(zhì)量水平。

4.2.5 高危中藥注射劑目錄的建立

高危藥品的概念最早經(jīng)由美國安全用藥研究所(Institute For Safe Medication Practices，ISMP)于上世紀90年代提出，后為順應(yīng)醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)需要進行了多次的修訂和擴充[48,49]。而高危中藥注射劑概念的提出及高危中藥注射劑目錄的建立，不僅強化了各大醫(yī)院藥事管理科等相關(guān)職能部門職責，還彌補了院方對不同種類高危中藥注射劑ADR信息檢索統(tǒng)計和數(shù)據(jù)分析的短板，可為臨床合理用藥提供更加直觀準確的數(shù)字化信息，并巧妙的將高危中藥注射劑信息化管理與藥物研究相關(guān)聯(lián)[50]。但是，目錄應(yīng)隨中藥注射劑種類變化、國家藥品質(zhì)量安全大數(shù)據(jù)信息更新、相關(guān)行業(yè)政策規(guī)范等要素進行實時更新，篩選需實時、準確，及時將高危中藥注射劑納入統(tǒng)一管理范疇，進而實現(xiàn)ADR發(fā)生率可視化、透明化降低。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥是我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的國粹，其隨信息化、現(xiàn)代化發(fā)展應(yīng)運而生的新劑型——中藥注射劑作為時代標桿和精華理應(yīng)被傳承和弘揚光大，雖然前期基礎(chǔ)研究較為薄弱，但臨床工作者應(yīng)本著嚴謹求實的科研態(tài)度和實事求是的職業(yè)精神面對各類ADR事件的出現(xiàn)，避免誤讀實際，更不能全盤否定傳承千年的中醫(yī)藥文化。即使當前對于中藥注射劑的研究和開發(fā)仍存在諸多不成熟、不確定因素，我們?nèi)耘f需對其安全性問題做出理性判析，通過嚴格把關(guān)革新制備工藝、完善藥物流通、強化監(jiān)測管理、深入研究開發(fā)、遵循基本理論、堅持無菌操作、規(guī)范用藥流程及嚴把藥物適應(yīng)證等環(huán)節(jié)，在充分保障患者生命健康和醫(yī)療權(quán)益、最大程度降低臨床ADR事件發(fā)生率的基礎(chǔ)上進一步建立起系統(tǒng)的中藥注射劑應(yīng)用理論體系，不斷創(chuàng)新求索，彌補短板缺憾，推動促進我國中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)在世界醫(yī)學之林蓬勃發(fā)展。