孫悅　　王菲菲

[關(guān)鍵詞] 甘精胰島素;格列齊特;2型糖尿病;糖尿病腎病;老年;腎功能

[中圖分類號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）15-0050-04

The effect of insulin glargine combined with gliclazide on hypoglycemic effect and renal function in the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy

SUN Yue? ?WANG Feifei

Department of Endocrinology， the First People′s Hospital of Huzhou in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of insulin glargine combined with gliclazide on hypoglycemic effect and renal function in the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods From October 2018 to December 2019，a total of 200 elderly patients with type 2 diabetic nephropathy admitted to and treated in The First People′s Hospital of Huzhou were selected as the subjects of research and were divided into the control group and the observation group through the odd-even method， with 100 patients in each group. Both groups of patients received hypoglycemic diet and exercise therapy， having their blood pressure controlled and lipids regulated. The control group was treated with insulin glargine on this basis， and the observation group was treated with a combination with gliclazide on the basis of the control group. The levels of fasting plasma glucose（FPG）， postprandial 2 hours plasma glucose （2 hPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， transferrin （TRF）， 24-h urinary micro-content of albumin （24 h-mAlb）， serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN） and uric acid （UA） before treatment， 4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment and the incidence of hypoglycemia and the adverse reactions （ADRs） to the drugs during treatment of the two groups of patients were observed and compared. Results After 4 weeks and 8 weeks of treatment， the levels of FPG， 2hPG and HbA1c of the observation group were all lower than those of the control group， and the differences were all statistically significant（P<0.05）; The levels of TRF and 24 h-mAlb of the observation group were both lower than those of the control group， and the differences were both statistically significant（P<0.05）; the levels of Scr， BUN and UA of the observation group were all lower than those of the control group， and the differences were all statistically significant（P<0.05）; The incidence of hypoglycemia in the observation group was lower than that in the control group， and the difference got from the comparison was statistically significant（χ2=3.979， P<0.05）; There was no ADRs in both groups during treatment. Conclusion Insulin glargine combined with gliclazide produces good effect on blood glucose control in treating the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy， which can effectively reduce renal function impairment and lower the incidence of hypoglycemia. It has sound safety.

[Key words] Insulin glargine; Gliclazide; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Elderly; Renal function

我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，在老年人群中慢性病較為常見(jiàn)，超過(guò)1/2的老年人處于“多病共存”狀態(tài)[1]。糖尿病為一組以慢性血葡萄糖水平增高為主要特征的代謝性疾病，也是老年人常見(jiàn)病、多發(fā)病與慢性病[2]，目前尚無(wú)根治方法。糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）為老年糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是老年糖尿病患者主要死亡原因之一[3]，老年人因身體機(jī)能下降、多病共存，腎臟功能相對(duì)脆弱，DN隨病情進(jìn)展，腎臟功能呈進(jìn)行性衰竭，往往需要聯(lián)合其他藥物或加重劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)血糖控制。在《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]明確指出，針對(duì)口服降糖藥物治療未達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)首先加用基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行血糖控制。本研究旨在探討甘精胰島素聯(lián)合格列齊特對(duì)老年2型糖尿病腎病患者降糖效果及腎功能的影響，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年12月湖州市第一人民醫(yī)院收治的200例老年2型糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，2型糖尿病符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);腎功能評(píng)價(jià)符合美國(guó)腎臟病基金會(huì)的腎臟病指南標(biāo)準(zhǔn)[6]：腎小球?yàn)V過(guò)率（Glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73 m2）;年齡≥60歲，性別不限;排除2級(jí)及以上高血壓、伴有急性并發(fā)癥、糖尿病酮癥、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、泌尿感染、嚴(yán)重心、腦、肝、肺功能不全、精神障礙、認(rèn)知障礙者。采用數(shù)字奇偶法分為對(duì)照組與觀察組，每組各100例，對(duì)照組男57例，女43例;年齡60～85歲，平均（73.25±8.46）歲;病程10個(gè)月～12年，平均（7.52±1.13）年。觀察組男52例，女48例;年齡62～84歲，平均（72.77±8.41）歲;病程10個(gè)月～14年，平均（7.76±1.10）年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展，患者均知情簽署相關(guān)同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者均接受規(guī)律降糖飲食與運(yùn)動(dòng)療法，同時(shí)控制血壓、調(diào)脂。對(duì)照組：采用甘精胰島素（賽諾菲公司，批號(hào)9bja035），每日21：00進(jìn)行皮下注射，起始劑量0.2 U/（kg·d）;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合格列齊特治療，格列齊特（施維雅公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150121）每日早餐前服用1次，起始劑量30～60 mg/d。空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）控制目標(biāo)為3.9～6.1 mmol/L，采用拜安易血糖儀進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，血糖監(jiān)測(cè)水平超過(guò)目標(biāo)值1.0 mmol/L則增加1 U甘精胰島素，餐后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2 hPG）、FPG每3天進(jìn)行監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量。兩組患者均給予為期8周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療前、治療4周、8周后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)[FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（酶法）];轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，TRF）試劑盒由上海博湖生物科技有限公司提供、24 h尿微量白蛋白（Microalbumin，mAlb）（免疫比濁法）、血肌酐（Serum creatinine， Scr）（酶法）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）（脲酶法）、尿酸（Uric acid，UA）（酶比色法）;比較治療過(guò)程中低血糖發(fā)生率，包括低血糖事件、嚴(yán)重低血糖事件、夜間低血糖事件;藥物不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療4周、8周FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

治療4周、8周兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周、8周，觀察組FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后TRF、24 h mAlb水平比較

治療4周、8周兩組TRF、24 h mAlb水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周、8周，觀察組TRF、24 h mAlb水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后Scr、 BUN、UA水平比較

治療4周、8周兩組Scr、 BUN、UA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4周、8周，觀察組Scr、BUN、UA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者低血糖事件及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組低血糖事件發(fā)生7例（7.00%），其中低血糖事件5例，夜間低血糖事件2例;對(duì)照組低血糖事件發(fā)生16例（16.00%），低血糖事件8例，嚴(yán)重低血糖事件2例，夜間低血糖事件6例;兩組發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.979，P<0.05）。兩組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，但其病理特征較為明顯，主要為腎小球肥大、基底膜增厚與細(xì)胞外基質(zhì)聚集，控制不佳可進(jìn)展為腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化等，最終導(dǎo)致腎功能衰竭[7-9]。DN本質(zhì)為腎纖維化，當(dāng)前研究普遍認(rèn)為，在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，腎組織中大量蓄積糖基化終末期產(chǎn)物，導(dǎo)致腎小球血管處于高壓狀態(tài)，細(xì)胞因子活化，脂質(zhì)紊亂，血液流變學(xué)改變，共同促進(jìn)DN疾病的發(fā)生與發(fā)展[10-12]。

DN發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)、病程延長(zhǎng)而逐漸升高，我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人因身體機(jī)能下降、多病共存狀態(tài)，腎臟功能相對(duì)脆弱[13]，針對(duì)這部分人群，加強(qiáng)血糖控制，積極控制血壓的同時(shí)，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，加強(qiáng)對(duì)腎臟的保護(hù)尤為重要。甘精胰島素為新型長(zhǎng)效人胰島素類似物，經(jīng)皮下注射后分子迅速聚合，并形成穩(wěn)定的六聚體，吸收穩(wěn)定，可在人體內(nèi)維持24 h無(wú)峰值平穩(wěn)作用，模擬人體基礎(chǔ)胰島素分泌，從而控制血糖[14]。理想的血糖控制不但要穩(wěn)定控制HbA1c水平，還需避免血糖波動(dòng)，而臨床證實(shí)甘精胰島素不能良好控制餐后血糖，因此需聯(lián)合其他降糖藥物用于餐后降糖。本研究結(jié)果顯示，治療4周、8周，觀察組FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于對(duì)照組（P<0.05），提示甘精胰島素聯(lián)合格列齊特治療老年2型糖尿病腎病可較好控制血糖。格列齊特為《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中推薦口服降糖藥物，Landman等[15]的一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果顯示，格列齊特相對(duì)于其他降糖藥物，降糖效果更為明顯，同時(shí)，研究證實(shí)[16]，格列齊特可明顯清除活性氧自由基，改善氧化應(yīng)激;可通過(guò)改善2型糖尿病患者血流介導(dǎo)的血管舒張與循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，改善內(nèi)皮功能，從而減少腎細(xì)胞凋亡、腎組織損傷，延緩DN的發(fā)生與發(fā)展[17]。格列齊特在進(jìn)入人體后，血藥濃度在最初6 h內(nèi)逐漸升高，6～12 h達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，其獨(dú)特的親水基質(zhì)讓血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，因此，進(jìn)食并不影響藥物的吸收，可有效補(bǔ)充甘精胰島素?zé)o法良好控制餐后血糖這一缺點(diǎn)。

本研究顯示，治療4周、8周，觀察組TRF、24 h尿mAlb、Scr、BUN、UA水平均低于對(duì)照組，提示甘精胰島素聯(lián)合格列齊特治療老年2型糖尿病腎病可有效降低腎功能損傷。DN疾病一旦發(fā)生，腎臟損傷程度不斷加深，進(jìn)程加快，大部分患者最終會(huì)進(jìn)入到腎功能不全階段，唐之韻等[18]研究證實(shí)，血糖波動(dòng)與腎功能關(guān)系密切，血糖波動(dòng)較大可能提示更嚴(yán)重程度的腎臟功能損傷。因此，本次研究認(rèn)為甘精胰島素聯(lián)合格列齊特治療老年2型糖尿病腎病可通過(guò)良好的血糖控制水平帶來(lái)腎獲益。格列齊特主要經(jīng)肝代謝，且大多從尿中排泄，清除半衰期較短，為12～20 h，對(duì)腎臟影響較小，不易引起腎蓄積[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組低血糖事件發(fā)生率低于對(duì)照組，提示甘精胰島素聯(lián)合格列齊特治療老年2型糖尿病腎病可降低低血糖事件發(fā)生率。格列齊特采用親水性羥丙甲纖維素為基質(zhì)，進(jìn)入人體后可恢復(fù)第一相胰島素分泌高峰，且增加第二相胰島素分泌[20-21]，可明顯增加進(jìn)餐或經(jīng)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)，從而降低低血糖事件發(fā)生。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合格列齊特治療老年2型糖尿病腎病具有較好血糖控制效果，可有效降低腎功能損傷，降低低血糖事件發(fā)生率，安全性高，值得臨床應(yīng)用與推廣。

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（收稿日期：2020-08-09）