周興麗 詹同英 李 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病中心，四川成都，610041

硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)作為皮膚科常用的免疫抑制劑應(yīng)用已近60年。AZA是6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后首先轉(zhuǎn)化為6-MP，經(jīng)代謝產(chǎn)生嘌呤類似物干擾核苷酸利用，影響細(xì)胞分化從而發(fā)揮細(xì)胞毒性免疫抑制作用。AZA相關(guān)的不良反應(yīng)主要有血液學(xué)毒性、肝毒性、胃腸道反應(yīng)等，其中特別是血液學(xué)毒性嚴(yán)重限制了AZA在臨床的應(yīng)用。本文就AZA的藥物代謝及作用機(jī)制、皮膚科的應(yīng)用、不良反應(yīng)及預(yù)防綜述如下。

1 AZA的藥代動(dòng)力學(xué)及作用機(jī)制

1.1 藥代動(dòng)力學(xué) AZA進(jìn)入體內(nèi)后約88%迅速經(jīng)過消化道吸收且不透過血腦屏障，約12%通過胃腸道排出。吸收后的AZA在體內(nèi)被廣泛代謝，只有約2%左右的AZA以未發(fā)生變化的形式通過尿液排泄。AZA的代謝相當(dāng)復(fù)雜，涉及多種酶的介導(dǎo)。首先AZA在體內(nèi)被普遍存在的巰基化合物迅速的非酶裂解轉(zhuǎn)化為6-MP。隨后，6-MP在體內(nèi)經(jīng)歷三種相互競(jìng)爭(zhēng)的酶代謝過程：①在次黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物6-硫尿酸(6-thiouric acid, 6-TUA); ②在巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)作用下轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物6-甲基巰嘌呤(6-methylmercaptopurine, 6-MMP)；③在次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)的作用下轉(zhuǎn)化為6-巰基次黃嘌呤核苷單磷酸(6-thio-inosine monophosphate, 6-TIMP)，再經(jīng)次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和鳥嘌呤核苷單磷酸合成酶(guanosine monophosphate synthetase, GMPS)的作用下轉(zhuǎn)化成6-硫鳥嘌呤核苷單磷酸(6-thioguanosine monophosphate, 6-TGMP)，6-TGMP在磷酸激酶作用下轉(zhuǎn)化為6-硫鳥嘌呤核苷二磷酸(6-thioguanosine diphosphate, 6-TGDP)和6-硫鳥嘌呤核苷三磷酸(6-thioguanosine triphosphate, 6-TGTP)[1,2]。

1.2 作用機(jī)理 6-TGMP、6-TGDP、6-TGTP統(tǒng)稱為6-TGNs，6-TGNs是巰嘌呤類藥物發(fā)揮生物學(xué)作用的有效活性產(chǎn)物，其中又以6-TGDP 和 6-TGTP 為產(chǎn)生藥理活性的主要來源。6-TGNs可與細(xì)胞內(nèi)DNA及RNA結(jié)合，通過影響胞核內(nèi)堿基錯(cuò)配修復(fù)過程，起到干擾細(xì)胞增殖(尤其是細(xì)胞增殖周期中的S期)的毒性作用，同時(shí)因?yàn)锳ZA的代謝產(chǎn)物可干擾淋巴細(xì)胞的核酸嘌呤代謝，故可在淋巴細(xì)胞受抗原激活時(shí)抑制其增殖，從而下調(diào)T/B細(xì)胞功能起到免疫抑制的效果[3]。此外，AZA經(jīng)代謝生成的6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine, 6-TG)可抑制T細(xì)胞表達(dá)TRAIL，TNFRS7，α4-integrin等炎癥相關(guān)標(biāo)記物，減輕T細(xì)胞所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)[4]。AZA血清峰值水平大約發(fā)生在攝入后2h，自身及其所有活性代謝產(chǎn)物的半衰期約為5h[5]。

2 AZA在皮膚科的應(yīng)用

AZA在皮膚科主要用于自身免疫大皰性皮膚病，結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus, SLE)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)的治療，也有研究將AZA用于濕疹性皮膚病如特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)、血管炎、慢性光化性皮炎以及銀屑病等疾病的治療后取得了良好的效果。

2.1 自身免疫大皰性皮膚病 目前治療尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)和大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)的指南中，AZA均為二線治療藥物當(dāng)中的首選免疫抑制劑[6，7]。由于觀察到AZA起明顯作用需要一個(gè)較長(zhǎng)的潛伏期(6周)[8]，所以AZA常常不單獨(dú)用于治療這類疾病，推薦與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用以期減少激素劑量，從而減輕激素相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了潑尼松龍聯(lián)合AZA與單用潑尼松龍治療PV的效果，結(jié)果顯示在長(zhǎng)達(dá)1年的治療時(shí)間里兩組在疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity index, DAI)及激素用量方面無明顯差異，然而亞組分析顯示在最后3個(gè)月AZA組的DAI低于單用激素組。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)比較了潑尼松龍分別聯(lián)合AZA及他克莫司治療效果及不良反應(yīng)的差異，結(jié)果顯示兩組在防止新發(fā)水皰出現(xiàn)及潑尼松龍減量所需時(shí)間無明顯差異，但AZA組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)高于他克莫司組[9]。有前瞻性研究比較了AZA與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)聯(lián)合潑尼松龍治療PV的療效，結(jié)果顯示雖然AZA起效較CYC慢，但二者皮損控制效果相同[10]。

AZA于1971年被Greaves等[11]首次用于治療BP，10例BP患者中有8例在使用2.5mg/kg·d的AZA時(shí)不再需要潑尼松維持治療。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了甲潑尼龍分別聯(lián)合AZA與氨苯砜的治療效果，結(jié)果表明兩種方案均能有效降低BP患者1年內(nèi)的死亡率，但氨苯砜組激素累積使用劑量更少[12]。有關(guān)AZA治療BP的療效是否優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素目前尚無足夠的臨床研究證據(jù)。

2.2 結(jié)締組織病

2.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus, SLE) AZA是治療SLE常用免疫抑制劑之一。 有meta分析報(bào)道了CYC聯(lián)合AZA治療狼瘡性腎炎相比標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量糖皮質(zhì)激素能夠顯著降低患者發(fā)生終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。已有研究報(bào)道AZA可用于妊娠的SLE患者[14]。一項(xiàng)關(guān)于AZA與MMF交替維持治療SLE的研究報(bào)道了AZA替代MMF治療的主要原因即是患者使用MMF過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)或妊娠，而MMF替代AZA的原因是AZA治療失敗，特別是當(dāng)患者合并腎臟受累或加重時(shí)[15]。 有關(guān)AZA治療皮膚型紅斑狼瘡，僅有病例報(bào)道表明其有效[16-18]。

2.2.2 皮肌炎及多發(fā)性肌炎 在皮肌炎(dermatomyositis, DM)及多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)中，AZA為二線治療藥物。有研究報(bào)道AZA對(duì)于一半以上的DM或PM患者有效[19]。對(duì)于青少年DM，當(dāng)需要糖皮質(zhì)激素的替代藥物時(shí)，AZA也有肯定的療效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了口服甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)聯(lián)合AZA與靜脈注射MTX治療難治性肌炎患者的療效，結(jié)果表明MTX聯(lián)合AZA組的療效優(yōu)于單用MTX組[20]。另一項(xiàng)回顧性研究比較了MTX與AZA治療63例成人特發(fā)性炎癥性肌病患者的效果，結(jié)果表明MTX與AZA均能夠改善患者肌力和降低患者血清肌酸激酶濃度，并且MTX降低肌酶的效果更顯著[21]。

2.3 濕疹性皮膚病 AZA能夠有效控制泛發(fā)性濕疹及瘙癢，用于治療AD、手濕疹、成人濕疹、接觸性皮炎均有文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)于AD，盡管AZA不是首選藥物，但是已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明系統(tǒng)使用AZA治療AD具有肯定的療效。一項(xiàng)納入42例嚴(yán)重AD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按照1∶1的比例接受AZA和MTX治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二組患者取得的療效相當(dāng)[22]。另有關(guān)于AZA治療兒童AD的回顧性分析報(bào)道了48例患兒中有81%的患者治療后病情得到明顯改善[23]。

2.4 血管炎性疾病 AZA治療白塞病可減少糖皮質(zhì)激素用量并預(yù)防復(fù)發(fā)。已有研究報(bào)道及早使用AZA治療對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后可產(chǎn)生有利影響[24]。 一篇關(guān)于傳統(tǒng)免疫抑制劑與生物制劑治療白塞病相關(guān)葡萄膜炎療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為生物制劑相比AZA或者CYC在減少視力喪失方面并無明顯優(yōu)勢(shì)[25]。對(duì)于韋格納肉芽腫，有前瞻性研究報(bào)道了AZA可替代MTX用于病情緩解后的維持治療，二者有相似的療效及安全性[26]。關(guān)于壞疽性膿皮病，有個(gè)案報(bào)道AZA聯(lián)合英夫利昔單抗治療后取得了良好效果[27]。

2.5 其它 AZA治療光化性皮膚病、銀屑病、多形紅斑、暴發(fā)性痤瘡等也有一定療效。有研究報(bào)道口服AZA對(duì)2/3的慢性光化性皮炎有中度療效，并可用于難治性的患者[28-30]。AZA治療銀屑病的報(bào)道目前已經(jīng)減少，一項(xiàng)納入23例中重度銀屑病患者的回顧性研究比較了英夫利昔單抗分別聯(lián)合AZA與MTX的維持治療效果，結(jié)果表明二種治療方案均有效，且耐受性良好[31]。AZA治療多形紅斑[32,33]、暴發(fā)性痤瘡[34]的報(bào)道多為個(gè)案或病案系列報(bào)道，治療后皮損均得到改善。

3 AZA的用藥原則及安全性

3.1 用藥原則TPMT是研究最多的與AZA所致不良反應(yīng)相關(guān)的一種存在于胞漿中的酶。目前已經(jīng)報(bào)道了至少70個(gè)TPMT等位基因，白種人中以TPMT*3A最為常見，包括中國在內(nèi)的亞裔人群以TPMT*3C基因多態(tài)性常見[1]。亞洲人群中TPMT發(fā)生突變的頻率明顯低于歐美白種人(約3% vs 10%)，然而有文獻(xiàn)報(bào)道前者使用AZA治療后骨髓抑制的發(fā)生率可高達(dá)30%[35]，這表明僅用TPMT基因多態(tài)性并不能解釋在亞洲人群中較高的血液學(xué)毒性的發(fā)生現(xiàn)象。2014年，Yang等[36]在韓國炎癥性腸病患者中發(fā)現(xiàn)核苷二磷酸連接部分X型基元15(nucleosidediphophate-linkedmoietyX-typemotif15,NUDT15) 基因多態(tài)性與巰嘌呤類藥物所致的白細(xì)胞減少密切相關(guān)，隨后日本[37]、中國[38]也有了類似報(bào)道。國內(nèi)有學(xué)者在皮膚界報(bào)道了一例攜帶NUDT15雜合突變的PV患者使用AZA后出現(xiàn)骨髓抑制[39]。因此，用藥前進(jìn)行TPMT/NUDT15活性檢測(cè)是必要的。目前最新的關(guān)于巰嘌呤藥物的使用指南推薦根據(jù)患者TPMT或NUDT15基因類型決定AZA用量，對(duì)于TPMT/NUDT15正?；钚哉咄扑]AZA從常規(guī)起始劑量(2～3mg/kg/日)開始，TPMT/NUDT15中間活性者需將起始劑量減少至常規(guī)劑量的30%～80%，并均需根據(jù)具體疾病治療指南以及骨髓抑制程度調(diào)整劑量[40]。

3.2 不良反應(yīng)及預(yù)防措施 AZA相關(guān)不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、肝毒性、胃腸道反應(yīng)、感染、皮疹和胰腺炎等, 另外長(zhǎng)期使用還可能存在誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) AZA用藥過程中最常見的不良反應(yīng)就是血液學(xué)毒性(骨髓抑制)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、其次為血小板、血紅蛋白減少。其中白細(xì)胞下降速度越快，預(yù)示骨髓抑制程度越重，且這種損害隨著AZA使用時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)并可能加重。臨床上建議在開始AZA用藥之前進(jìn)行TPMT/NUDT15基因檢測(cè)，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，及時(shí)調(diào)整藥量，以此預(yù)防嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。

3.2.2 肝臟毒性 肝臟毒性也是AZA的常見不良反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道AZA致肝功能損害大多在用藥后數(shù)月內(nèi)發(fā)生。發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為由于代謝產(chǎn)物在肝內(nèi)蓄積后不能及時(shí)排出體外, 體內(nèi)代謝功能受到干擾引起肝細(xì)胞脂肪變或由6-MMP、6-甲基巰嘌呤核糖核苷酸(6-methylmercaptopurine ribonucleotide, 6-MMPR)濃度升高觸發(fā)所致[41，42]。AZA造成的肝功能損害與AZA使用劑量相關(guān)，減少或者停止使用AZA后部分患者的肝功能可恢復(fù)正常, 但是如果肝功能損害嚴(yán)重，即使停用AZA，也無法恢復(fù), 并且還會(huì)伴隨不良預(yù)后或?qū)е滤劳?。臨床上為避免嚴(yán)重肝損害的發(fā)生可通過定期檢測(cè)患者的肝酶變化, 根據(jù)其變化及時(shí)調(diào)整用藥方案實(shí)現(xiàn)。

3.2.3 胃腸道反應(yīng) 服用AZA可產(chǎn)生惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，這些不良反應(yīng)可能伴隨AZA使用劑量增多而加重，出現(xiàn)輕度反應(yīng)的患者通過調(diào)整劑量癥狀可能減輕或消失。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的患者應(yīng)立即停藥，因?yàn)檫@可能是患者出現(xiàn)巰嘌呤類藥物嚴(yán)重不耐受或者超敏反應(yīng)的表現(xiàn)。

3.2.4 感染 AZA屬于免疫抑制劑，主要通過抑制T淋巴細(xì)胞而影響免疫系統(tǒng)。使用AZA單獨(dú)治療或與其它藥物(尤其是糖皮質(zhì)激素)聯(lián)合用藥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者處于較高的免疫抑制狀態(tài)，免疫監(jiān)視功能降低，從而對(duì)病毒、真菌和細(xì)菌機(jī)會(huì)感染增加。骨髓抑制造成白細(xì)胞降低同樣會(huì)引起感染機(jī)率增加。臨床工作中應(yīng)注意用藥前的病原篩查，尤其是結(jié)核、乙肝等傳染性疾病。對(duì)于老年或有基礎(chǔ)疾病患者更應(yīng)慎用。

3.2.5 腫瘤 對(duì)于長(zhǎng)期使用AZA治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的情況目前仍有爭(zhēng)議。有研究表明，AZA可誘發(fā)直腸癌、皮膚癌、血液系統(tǒng)腫瘤等。有動(dòng)物和體外研究表明長(zhǎng)期使用AZA后，由于上述藥物在代謝過程中產(chǎn)生的6-TGNs可與皮膚表皮角質(zhì)層內(nèi)DNA結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)UVA更為敏感。服藥期間若長(zhǎng)期暴露于UVA中，患者皮膚的UVA最小紅斑量可降低[43]，出現(xiàn)光敏反應(yīng)，并由于藥物的免疫抑制作用，可能增加患者罹患皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。另有一些研究報(bào)道使用AZA治療患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。

3.2.6 其它不良反應(yīng) AZA引起的不良反應(yīng)還包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、脫發(fā)、感覺異常、胰腺炎等。AZA引起的發(fā)熱是一種相對(duì)少見的情況，可伴隨瘙癢和皮疹出現(xiàn)，停藥后體溫均可恢復(fù)正常，文獻(xiàn)報(bào)道AZA引起的發(fā)熱多為藥物源性發(fā)熱。關(guān)節(jié)痛也大多發(fā)生服藥早期，多見四肢大關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限，原因認(rèn)為可能是AZA介導(dǎo)的非特異性反應(yīng)。國內(nèi)外均有患者使用AZA后出現(xiàn)脫發(fā)的報(bào)道，多發(fā)生于用藥1月內(nèi)。脫發(fā)雖然不是一種危及生命的毒副作用，但在開始AZA治療后出現(xiàn)迅速發(fā)展的大面積脫發(fā)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)發(fā)生嚴(yán)重骨髓毒性的一個(gè)有用跡象，NUDT15的純合突變被認(rèn)為是巰嘌呤所致脫發(fā)的一個(gè)單獨(dú)的重要危險(xiǎn)因素[44，45]。胰腺炎是AZA引起患者機(jī)體損傷的特殊不良反應(yīng)，多發(fā)生在患有潛在胃腸道疾病的患者，發(fā)病機(jī)制認(rèn)為與遺傳易感個(gè)體在過敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)中因釋放了激活胰酶的物質(zhì)如組胺、炎癥滲出物等引起[46]。

4 結(jié)語與展望

AZA通過產(chǎn)生嘌呤類似類似物抑制細(xì)胞增殖從而發(fā)揮免疫抑制作用，在皮膚科多種疾病中應(yīng)用廣泛。AZA可作為替代或者輔助減少糖皮質(zhì)激素的藥物。臨床應(yīng)用過程中，由于AZA相關(guān)的血液學(xué)毒性可導(dǎo)致使用人群發(fā)生骨髓抑制基礎(chǔ)上繼發(fā)致命性的感染，因此如何預(yù)測(cè)及處理這類情況是用藥的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生為了盡可能避免AZA相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生需在掌握好AZA使用適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上檢測(cè)TPMT/NUDT15基因型，根據(jù)酶活性決定AZA起始劑量，通過定期監(jiān)測(cè)的血常規(guī)及肝功能等變化等及時(shí)調(diào)整用藥劑量，從而使AZA更好的發(fā)揮其治療作用。