曾 蕊 徐秀蓮

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院 皮膚病研究所，南京，210042

反應(yīng)性肉芽腫性皮炎(reactive granulomatous dermatitis, RGD)可能代表一類與機(jī)體潛在炎癥過程相關(guān)的組織學(xué)反應(yīng)模式[1]，主要包括柵欄狀中性粒細(xì)胞性肉芽腫性皮炎(palisaded neutrophilic granulomatous dermatitis, PNGD)、間質(zhì)性肉芽腫性皮炎(interstitial granulomatous dermatitis, IGD)以及間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)(interstitial granulomatous drug reaction，IGDR)。這三類疾病在臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)上存在許多相似之處，診斷容易出現(xiàn)混亂，都常與系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤或藥物等相關(guān)，治療也以伴隨的系統(tǒng)性疾病為主。因此Rosenbach等[2]于2015年提出將這三類疾病統(tǒng)一命名為RGD，以避免臨床診斷的困難，為治療提供方向。RGD臨床及組織病理學(xué)表現(xiàn)多樣，因此診斷具有一定難度，且RGD多伴有潛在的系統(tǒng)性疾病，一旦確診后，及時發(fā)現(xiàn)并治療相關(guān)系統(tǒng)性疾病對患者的預(yù)后及生存尤為重要。為此本文將反應(yīng)性肉芽腫的分類及相關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 柵欄狀中性粒細(xì)胞性肉芽腫性皮炎

柵欄狀中性粒細(xì)胞肉芽腫性皮炎于1994年由Chu等[3]首次提出并命名，在此之前，曾有多位學(xué)者以不同病名報道該病，包括皮膚血管外壞死性肉芽腫、Winkelman肉芽腫、類風(fēng)濕性肉芽腫、柵欄狀肉芽腫及Churg-Strauss肉芽腫等。

1.1 病因及發(fā)病機(jī)制 PNGD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為其可能與中性粒細(xì)胞異常激活、循環(huán)免疫復(fù)合物沉積、遲發(fā)性超敏反應(yīng)以及小血管炎相關(guān)[2]。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，PNGD絕大多數(shù)與潛在的系統(tǒng)性疾病相關(guān)，其中最常見為結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、未分化結(jié)締組織病、ANCA相關(guān)性血管炎、干燥綜合征)，其次為炎癥性關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎)、淋巴組織增生性疾病(白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)，此外還有少數(shù)與其他自身免疫病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、白塞病)、感染(亞急性心內(nèi)膜炎、肝炎、鏈球菌感染、艾滋病)及藥物(腫瘤壞死因子抑制劑、別嘌呤醇)相關(guān)[4]。有學(xué)者提出PNGD可能是一種與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的非特異性免疫反應(yīng)[5]。PNGD相關(guān)的系統(tǒng)性疾病多數(shù)可引起小血管病變，Misago等[6]發(fā)現(xiàn)PNGD早期多見真皮內(nèi)小血管炎改變，推測真皮內(nèi)發(fā)生的白細(xì)胞碎裂性血管炎可能是PNGD發(fā)生的起始因素，隨后慢性炎癥引起膠原變性及纖維化，表現(xiàn)出PNGD各階段的病理特征。PNGD多伴有免疫性疾病，部分患者皮損組織病理可見變性膠原及真皮血管壁上免疫球蛋白、補(bǔ)體和纖維蛋白原沉積。Bremner等[7]認(rèn)為PNGD可能由沉積的免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體及中性粒細(xì)胞，損傷真皮膠原引起局部免疫反應(yīng)導(dǎo)致肉芽腫形成。Kim等[8]觀察到1例PNGD患者皮損中存在CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，已知CD8+T淋巴細(xì)胞相關(guān)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與肉芽腫形成密切相關(guān)，因此他們推測CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)可能與PNGD的發(fā)生相關(guān)。Terai等[9]注意到2例伴有SLE的PNGD患者皮損中存在大量CD163+的M2型巨噬細(xì)胞浸潤，已有研究表明血漿中M2型巨噬細(xì)胞釋放的可溶性CD163(sCD163)的濃度與SLE及RA的疾病活動度存在聯(lián)系，系統(tǒng)性疾病加重時PNGD也可出現(xiàn)進(jìn)展，因此他們提出假設(shè)認(rèn)為M2型巨噬細(xì)胞可能在PNGD發(fā)病中起到一定作用。

近年來，隨著PNGD與惡性腫瘤(特別是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤)的相關(guān)報道不斷增加，一些學(xué)者認(rèn)為PNGD可能是惡性腫瘤(淋巴瘤、白血病等)表現(xiàn)在皮膚上的一種副腫瘤綜合征[10]。這些惡性腫瘤一般預(yù)后較差，因此中老年P(guān)NGD患者出現(xiàn)無明顯誘因的發(fā)熱、乏力、盜汗及體重下降等全身癥狀時，在排除常見的免疫性疾病的同時需要進(jìn)一步完善血液系統(tǒng)相關(guān)惡性腫瘤的篩查。全面查體十分必要。

1.2 臨床表現(xiàn) PNGD臨床十分少見，Maurelli等[11]檢索分析了1994年至2017年報道的60例PNGD病例，其中男女比例約為1∶3，年齡范圍為10～81歲，平均年齡47.3歲。PNGD的典型皮損表現(xiàn)為大小不等的膚色至紅色丘疹或斑塊，中央見繼發(fā)潰瘍或結(jié)痂，形成臍凹。皮損常對稱分布于上肢伸側(cè)，尤其是肘部及肢端，還可見于頭部、軀干和臀部。PNGD還有其他皮損表現(xiàn)，包括蕁麻疹樣環(huán)形斑塊、丘疹結(jié)節(jié)、水腫性紅斑、蝶形紅斑以及條索狀結(jié)節(jié)[12]。皮損通常無明顯癥狀，偶有瘙癢[13]和觸痛[14]。

1.3 組織病理學(xué)表現(xiàn) PNGD的組織病理特征呈譜系改變，可能與活檢部位皮損處于不同疾病階段有關(guān)。PNGD早期表現(xiàn)為真皮內(nèi)廣泛的中性粒細(xì)胞浸潤，可見多數(shù)核碎片，有時見白細(xì)胞碎裂性血管炎改變，及真皮乳頭水腫。充分發(fā)展期皮損特征為組織細(xì)胞和中性粒細(xì)胞呈柵欄狀排列，中央見變性的膠原纖維和纖維蛋白沉積，中性粒細(xì)胞較早期減少，無明顯白細(xì)胞碎裂性血管炎改變。晚期皮損表現(xiàn)為真皮內(nèi)典型的柵欄狀肉芽腫形成伴有少量散在分布的中性粒細(xì)胞和變性膠原，周圍可有少量黏蛋白和纖維化[3]。此外，真皮內(nèi)還可見淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤[9]。

1.4 診斷及鑒別診斷 PNGD皮損表現(xiàn)多樣，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)及病理檢查。需與以下疾病相鑒別：結(jié)節(jié)病、Sweet綜合征、間質(zhì)型環(huán)狀肉芽腫和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)分布于四肢的紅褐色至紫紅色的丘疹/斑塊，但結(jié)節(jié)病常伴有全身癥狀，可有發(fā)熱、虹膜睫狀體炎、腮腺炎和肺部表現(xiàn)。組織病理為真皮內(nèi)非干酪樣壞死的上皮樣細(xì)胞肉芽腫，周圍通常無明顯淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。Sweet綜合征以發(fā)熱、白細(xì)胞升高、疼痛性紅色丘疹、結(jié)節(jié)和斑塊以及彌漫分布于真皮上層的中性粒細(xì)胞浸潤為特征。間質(zhì)型環(huán)狀肉芽腫病變范圍局限，?？梢姶罅筐さ鞍壮练e，缺乏中性粒細(xì)胞浸潤及血管炎改變。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)炎癥區(qū)域多為皮下組織比PNGD累及范圍更深。

1.5 治療與預(yù)后 PNGD是一種良性疾病，有20%的自愈率，其病程長短不一，最快可在1周內(nèi)消退[15]。PNGD可存在反復(fù)發(fā)作，常與基礎(chǔ)疾病控制不佳或感染相關(guān)[1]。極少數(shù)患者可因基礎(chǔ)疾病引起的嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡[14]。PNGD治療原則主要在于發(fā)現(xiàn)并控制潛在的系統(tǒng)性疾病[16]。因此，建議PNGD患者需完善相關(guān)系統(tǒng)檢查，包括血常規(guī)、免疫學(xué)檢查(抗核抗體、ANCA、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體)和胸片，考慮與腫瘤相關(guān)時還需行骨髓檢查、淋巴活檢或免疫電泳。目前已報道許多藥物治療方案，這些藥物主要在于控制基礎(chǔ)疾病，包括羥氯喹、環(huán)磷酰胺[9]、秋水仙堿[11]、非甾體類抗炎藥[5]、阿扎胞苷[13]、阿霉素、長春新堿和利妥昔單抗[10]。針對皮損本身的治療有局部或系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素[17]和氨苯砜[18]。

2 間質(zhì)性肉芽腫性皮炎

間質(zhì)性肉芽腫性皮炎這一術(shù)語最早于1993年由Ackerman等[4]命名并使用，而在此之前與PNGD相似，其命名也曾不斷變化，包括線狀環(huán)狀肉芽腫、線狀風(fēng)濕結(jié)節(jié)、伴有關(guān)節(jié)炎的IGD、伴有條索狀皮損及關(guān)節(jié)炎的IGD及阿克曼綜合征等。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 IGD具體病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前考慮可能與免疫、腫瘤、藥物和食物等因素相關(guān)。

絕大多數(shù)IGD患者伴發(fā)有不同的系統(tǒng)疾病，最常見的是炎性關(guān)節(jié)炎(主要為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，其他還包括結(jié)締組織疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、未分化結(jié)締組織病)、血液系統(tǒng)疾病(淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征)、實體腫瘤(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、食管癌)和一些其他疾病(自身免疫性肝炎、自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病、白癜風(fēng))等。部分IGD患者還考慮與藥物(腫瘤壞死因子抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、食物(大豆)相關(guān)[4]。IGD相關(guān)疾病中多為免疫性疾病，故部分學(xué)者認(rèn)為，IGD可能是某些自身免疫性疾病在皮膚上的非特異表現(xiàn)，當(dāng)系統(tǒng)疾病減輕時，皮損也可自行消退[19]。許多學(xué)者關(guān)注到IGD相關(guān)系統(tǒng)疾病與PNGD存在一定重疊，并認(rèn)為IGD可能與PNGD類似始于某種血管損傷或免疫復(fù)合物沉積引起的皮膚反應(yīng)。真皮血管中的免疫復(fù)合物引起炎癥反應(yīng)、膠原損傷以及接下來的肉芽腫形成[2]。近年來隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展，其表現(xiàn)在皮膚上的副作用逐漸被報道。目前報道的與IGD相關(guān)的藥物有PD-1抑制劑(納武單抗，nivolumab)[20]、生物制劑(托珠單抗，tocilizumab)[21]和溶瘤病毒(talimogen laherparepvec)[22]。相關(guān)研究表示，免疫檢查點抑制劑引起的免疫相關(guān)副作用機(jī)制可能與T細(xì)胞針對正常和患病組織中存在的抗原活性的上調(diào)，以及抗體結(jié)合PD-1、PDL-1及CTLA-4后引起的補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)有關(guān)[23]。這也進(jìn)一步提示IGD與人體免疫之間存在著密切關(guān)系。

2.2 臨床表現(xiàn) IGD可見于各年齡段，其中以中年女性居多(男女比約為1∶3)，兒童中極少見。其臨床表現(xiàn)多樣，常見皮損為多發(fā)的膚色至紅色或紫羅蘭色的丘疹和斑塊，好發(fā)于軀干及四肢近端，呈對稱分布，常無明顯癥狀，也可有瘙癢或疼痛。其典型皮損為分布于軀干兩側(cè)的較為堅硬的條索狀皮損，即“繩索征”(the rope sign),僅見于10%的患者[24]。其他表現(xiàn)還包括紅色水腫性結(jié)節(jié)/斑塊[25]、環(huán)形浸潤性紅斑[26]、中央消退外周圍排列成環(huán)的粉色丘疹[27]、棕色環(huán)狀斑塊[28]等。

2.3 組織病理學(xué)表現(xiàn) IGD的組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮膠原纖維束間不同程度的炎細(xì)胞浸潤，以CD68+的組織細(xì)胞為主，圍繞在點狀變性膠原周圍。有時見組織細(xì)胞圍繞在變性膠原纖維周圍形成花環(huán)狀排列，在花環(huán)結(jié)構(gòu)的周圍可存在裂隙，稱為“懸浮征”，見于2/3的IGD患者。多數(shù)患者還可見血管周圍和間質(zhì)中淋巴細(xì)胞浸潤。但通常無明顯血管炎改變[24]。中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤極少見，這點可與PNGD鑒別。常缺乏黏蛋白沉積，可與GA鑒別[27]。

2.4 診斷及鑒別診斷 IGD診斷主要依據(jù)其臨床及組織病理表現(xiàn)。其鑒別診斷包括類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死、PNGD、間質(zhì)型環(huán)狀肉芽腫、間質(zhì)型硬皮病等。類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死好發(fā)于脛前的境界清楚、表面光滑的黃色斑塊，可見毛細(xì)血管擴(kuò)張。組織病理見真皮內(nèi)漸進(jìn)性壞死灶及纖維化區(qū)，周圍可見肉芽腫浸潤。PNGD常見彌漫性中細(xì)胞浸潤及血管炎表現(xiàn)。間質(zhì)型環(huán)狀肉芽腫一般不伴有系統(tǒng)疾病，其浸潤局限于真皮上層，常有明顯黏蛋白沉積。間質(zhì)型硬皮病真皮內(nèi)可見明顯膠原纖維增生，間質(zhì)內(nèi)見淋巴細(xì)胞浸潤。

2.5 治療及預(yù)后 IGD預(yù)后良好，2/3患者在3月至3年內(nèi)可達(dá)到完全緩解。剩余約30%患者出現(xiàn)1～36個月慢性反復(fù)病程。其存在一定的自愈傾向[19]，考慮由藥物引起的IGD在停藥后可自行消退[27]。IGD的發(fā)展與基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，其治療原則以明確并控制系統(tǒng)疾病主。目前報道的治療方案多旨在控制基礎(chǔ)疾病，相關(guān)藥物有系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤[1]、利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀[10]、柳氮磺吡啶[29]、伊馬替尼[30]等。還有報道表示IGD伴肺腫瘤患者在接受腫瘤切除術(shù)后皮損消退[31]。外用糖皮質(zhì)激素一定程度上也可治愈或緩解皮損[32]。

3 間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)

有學(xué)者認(rèn)為IGDR是區(qū)別于藥物誘導(dǎo)型IGD的一種獨立疾病。1998年Magro等[33]報道了20例患者在接受不同藥物治療后引起的皮膚間質(zhì)性肉芽腫性改變，臨床表現(xiàn)可與IGD相似，但組織病理學(xué)上與IGD存在差異，因此他們首次提出了間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)(IGDR)這一概念。但仍有部分學(xué)者將兩者混淆，歸為一類討論。

3.1 病因及發(fā)病機(jī)制 IGDR的發(fā)生與藥物密切相關(guān)， 目前報道的相關(guān)藥物有鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯、降血脂藥、抗組胺藥[34]、抗抑郁藥(丙米嗪)[35]、抗癲癇藥(托吡酯)[28]、利尿劑(氫氯噻嗪)[36]、中藥制劑[37]、免疫靶點抑制劑[38]和博舒替尼[39]等。其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮可能與機(jī)體對藥物的超敏反應(yīng)相關(guān)。隨著免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用增加，與皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)相繼報道，有學(xué)者提出其機(jī)制可能為免疫檢查點抑制劑阻斷了CD4+Th1細(xì)胞的抑制信號，引起了T細(xì)胞增殖活化，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的聚集和激活，形成肉芽腫改變[38]。

3.2 臨床及組織病理學(xué)表現(xiàn) IGDR發(fā)病較少，目前尚沒有相關(guān)好發(fā)人群調(diào)查。其臨床表現(xiàn)可與IGD相似，為紅色至紫色的斑塊，常呈環(huán)狀排列，好發(fā)于皮膚皺褶處，如腋窩和腘窩，也可累及四肢近端、手掌和腳底。皮損還可有其他表現(xiàn)，包括有銀屑病樣鱗屑附著的紅色斑塊[36]、紅色浸潤性丘疹/斑塊[39]、紅皮病樣、結(jié)節(jié)性紅斑樣、泛發(fā)性紅色丘疹/斑片、掌跖疼痛性丘疹/斑塊[35]。

其組織病理表現(xiàn)為真皮內(nèi)彌漫性間質(zhì)性組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，有時見肉芽腫及多核巨細(xì)胞，可見膠原及彈力纖維變性。50%伴有嗜酸粒細(xì)胞浸潤。50%伴有淋巴細(xì)胞異型，位于間質(zhì)內(nèi)或表皮真皮交界處，可有親表皮性。伴有界面皮炎改變及壞死的角質(zhì)細(xì)胞形成。一般無血管炎和黏蛋白沉積。

3.3 診斷及鑒別診斷 IGDR診斷主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、組織病理及用藥史。其鑒別診斷包括蕈樣肉芽腫、DRESS綜合征、IGD。蕈樣肉芽腫表皮基底層可見異型淋巴細(xì)胞，伴有顯著的親表皮現(xiàn)象及Pautrier微膿腫。DRESS綜合征除了有皮膚表現(xiàn)，還有發(fā)熱及系統(tǒng)受累表現(xiàn)，死亡率較高。IGD組織病理中常無嗜酸粒細(xì)胞浸潤及異型淋巴細(xì)胞。

3.4 治療及預(yù)后 IGDR皮損的發(fā)生可歷時較長，有調(diào)查提示，皮損可發(fā)生在服藥后4周至25年(平均5年)，并且在停藥1～40周(平均8周)后得到緩解[36]。IGDR多與藥物的使用相關(guān)，及時明確相關(guān)藥物并停藥有助于皮損的緩解及消退[21]。當(dāng)因各種原因無法停止使用相關(guān)藥物或無其他替代藥時，外用糖皮質(zhì)激素或口服糖皮質(zhì)激素、氨苯砜和阿利維A酸對IGDR有一定緩解作用[36，39]。

4 總結(jié)

RGD作為近年來一個新提出的術(shù)語，涵蓋了PNGD、IGD及IGDR。其在臨床和組織病理表現(xiàn)以及相關(guān)系統(tǒng)疾病上存在明顯的重疊之處，診斷主要依據(jù)臨床及組織病理，因此具有一定難度，三者區(qū)別見表1。但其治療原則基本相同，以發(fā)現(xiàn)并治療潛在的系統(tǒng)性疾病為主。當(dāng)臨床上遇到難以分類的肉芽腫性皮炎時，RGD這個總稱即可進(jìn)一步的檢查及治療提供方向。

表1 PNGD、IGD及IGDR的區(qū)別