姚 越 郭姝婧 李業(yè)賢 程 毅 張國強(qiáng)，

1河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，石家莊，050031；2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院皮膚科，石家莊，050000

甲真菌病是一種由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌引起的慢性傳染性皮膚病，是臨床上最常見的甲病[1]。目前甲真菌病的治療大多數(shù)采用口服和(或)外用抗真菌藥，口服抗真菌藥物的不良反應(yīng)較多[2]，而外用抗真菌藥因藥物不易進(jìn)入甲板且甲生長緩慢，療效不甚理想。長脈沖1064 nm Nd:YAG激光是目前國內(nèi)外臨床上治療甲真菌病應(yīng)用較多的物理方法，具有波長長、能量高、操作簡單、穿透力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[3]，但單用時(shí)治療效果欠佳，且容易復(fù)發(fā)。與口服抗真菌藥相比，激光和外用藥物不良反應(yīng)較少，尤其適用于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者，且依從性更高[4]。有學(xué)者做了長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥物治療甲真菌病的研究，我們?cè)噲D通過Meta分析觀察此聯(lián)合療法的療效及安全性，以期為臨床醫(yī)生治療甲真菌病提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)來源 英文關(guān)鍵詞搜“onychomycosis”、“onychomycoses”、“nail fungus”、“tinea unguium”、“fungus，nail”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：[onychomycosis OR onychomycoses OR (nail fungus) OR (tinea unguium) OR (fungus，nail)] AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索PubMed、Web of Science、Sinomed、Fmrs數(shù)據(jù)庫，中文關(guān)鍵詞搜“甲真菌病”、“甲癬”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：(甲真菌病OR甲癬) AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的相關(guān)研究，檢索時(shí)限建庫至2021年3月1日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：甲真菌病患者；②治療方法：長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥組(試驗(yàn)組)和單獨(dú)采用長脈沖1064 nm Nd:YAG激光組(對(duì)照組)比較；③研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)、系統(tǒng)性綜述、病例報(bào)告、會(huì)議報(bào)告、體外試驗(yàn)等非臨床性的試驗(yàn)；②回顧性的臨床試驗(yàn)；③長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用非抗真菌藥；④甲真菌病合并其他疾??；⑤研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不包含病甲的臨床有效率或真菌學(xué)清除率。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員根據(jù)設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表各自進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，完成后商討匯總。數(shù)據(jù)提取表包含以下信息：①文獻(xiàn)的作者和發(fā)表年份；②病例數(shù)和病甲數(shù)；③治療方案、治療療程及隨訪時(shí)間；④研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑤不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生率等。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)：①真菌學(xué)清除率：指真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查為陰性，即真菌學(xué)直接鏡檢和(或)培養(yǎng)結(jié)果陰性；②臨床有效率：有效為新甲板長出長度占病甲甲板的50%或60%以上(其中包含病甲完全恢復(fù)為正常甲板)；③治療結(jié)束后24周隨訪，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為陽性則表示復(fù)發(fā)或再感染。復(fù)發(fā)或再感染率=復(fù)發(fā)或再感染例數(shù)/真菌學(xué)痊愈例數(shù)×100%。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane Handbook 5.1.0提供的準(zhǔn)則進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估[5]。由兩名研究者各自評(píng)價(jià)，完成后協(xié)商匯總。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，如異質(zhì)性較低(I2<50%，Q檢驗(yàn)P>0.1)，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型，反之應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。倒漏斗圖結(jié)合Egger檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚存在與否，通過逐項(xiàng)剔除的方法來評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性。統(tǒng)計(jì)軟件采用Rev Man5.3和Stata11.0。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過對(duì)各數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，最終納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具體流程見圖 1。研究的具體信息見表 1。

表1 長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中有5項(xiàng)對(duì)分組方法進(jìn)行了說明，曹艷云等[6]的研究未說明，評(píng)價(jià)為“不清楚”；所有研究均未對(duì)分配隱藏進(jìn)行說明；Bunyaratavej等[11]的研究采用了雙盲，余5項(xiàng)研究未描述盲法；所有研究都沒有失訪的病例。見圖 2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 臨床有效率分析 納入的6項(xiàng)研究中均報(bào)道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.31，I2=17%)，故Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率優(yōu)于單一激光治療(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)。見圖 3。

圖3 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4 真菌學(xué)清除率分析 納入的6項(xiàng)研究中5項(xiàng)研究報(bào)道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學(xué)有效率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.79，I2=0%)，故Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學(xué)清除率優(yōu)于單一激光治療(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)。見圖 4。

2.5 復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生率分析 納入的6項(xiàng)研究中2項(xiàng)研究報(bào)道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病6個(gè)月后的復(fù)發(fā)或再感染率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.63，I2=0%)，故Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的復(fù)發(fā)或再感染率明顯低于單一激光治療[OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010]。見圖 5。

2.6 安全性分析 納入文獻(xiàn)中絕大多數(shù)病例在激光治療過程中感灼熱或疼痛，均可耐受，無出血、感染、水皰等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.7 發(fā)表偏倚和敏感性分析 應(yīng)用Rev Man5.3和Stata11.0軟件對(duì)納入臨床有效率和真菌學(xué)清除率指標(biāo)的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析，兩項(xiàng)指標(biāo)的倒漏斗圖分布基本對(duì)稱，說明各研究間無明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)也顯示納入臨床有效率(P=0.391)和真菌學(xué)清除率(P=0.115)指標(biāo)的研究無明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果見圖 6，7。采用逐個(gè)剔除的方法對(duì)納入臨床有效率和真菌學(xué)清除率指標(biāo)的研究進(jìn)行敏感性分析, 結(jié)果無明顯變化，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，見圖 8，9。僅2項(xiàng)研究記錄復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生率，因此未進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析。

圖6 兩組患者臨床有效率倒漏斗圖 圖7 兩組患者真菌學(xué)清除率倒漏斗圖 圖8 兩組患者臨床有效率敏感性分析圖 圖9 兩組患者真菌學(xué)清除率敏感性分析圖

3 討論

筆者采用Meta分析對(duì)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥的臨床有效率(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)和真菌學(xué)清除率(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)優(yōu)于單一激光治療，同時(shí)聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生率更低(OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010)。綜上所述，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥具有良好的療效。

對(duì)于聯(lián)合治療取得良好療效的原因，我們進(jìn)行了推測。在激光聯(lián)合外用抗真菌藥組中出現(xiàn)兩種治療方法，一種是先使用外用抗真菌藥封包病甲再進(jìn)行激光治療，激光可破壞甲板深部真菌的細(xì)胞壁，殺滅深部真菌，同時(shí)又能促進(jìn)甲板對(duì)表淺部位抗真菌藥物的吸收，滅菌較為徹底[6]；一種是經(jīng)激光治療后再外用抗真菌藥物。真菌在受到激光照射后，細(xì)胞壁的黑素顆粒發(fā)生崩解，胞壁遭到破壞[12]，此時(shí)外用抗真菌藥物就可以更好地發(fā)揮抑菌作用。有研究發(fā)現(xiàn)甲真菌病在經(jīng)過外用抗真菌藥物和激光治療后，病甲中大多數(shù)的致病菌被徹底殺滅，但甲下腔隙的壞死角質(zhì)內(nèi)仍殘留有致病菌的菌絲，藥物和激光很難滲透進(jìn)入這些部位，從而導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)或再感染[13]。長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。

本研究存在以下不足：納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量較少，且6項(xiàng)研究雖然都是隨機(jī)對(duì)照，但均未說明分配隱藏的策略；5項(xiàng)研究未對(duì)盲法進(jìn)行描述，可能導(dǎo)致治療效果被夸大；納入研究未詳細(xì)描述出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)；僅2項(xiàng)研究描述了復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生率，其余4項(xiàng)均未對(duì)治療后復(fù)發(fā)或再感染情況進(jìn)行描述。希望以后有更高質(zhì)量、更全面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以供分析。

綜上，與單一激光治療相比，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病在臨床療效、真菌清除和減少復(fù)發(fā)率等方面更優(yōu)。此聯(lián)合療法對(duì)于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者來說不失為一種很好的選擇。