王 娜 周盛基 冉德林 暴芳芳 施仲香

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是銀屑病中少見且較為嚴重的一種類型，其典型臨床表現(xiàn)為大片紅斑基礎上密集的針頭至粟粒大的無菌性小膿皰，部分可融合成膿湖，膿皰干凅后結痂，成批反復發(fā)作并伴高熱，嚴重者可危及生命。GPP發(fā)病率為所有銀屑病的1%[1]，病情嚴重，易反復發(fā)作。本文對1例司庫奇尤單抗成功治療兒童GPP患者的臨床及結合相關文獻進行分析總結?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，7歲。因“全身鱗屑性紅斑、丘疹2年，全身潮紅、膿皰伴發(fā)熱1月”就診。2年前無明顯誘因下肢散在鱗屑性丘疹、紅斑。當?shù)蒯t(yī)院診斷為銀屑病，給予外用藥治療，病情好轉。1年前，皮疹加重，當?shù)蒯t(yī)院應用益賽普治療3次(劑量不詳)，療效欠佳。病情發(fā)作呈冬重夏輕。1個月前患者“感冒發(fā)燒”后皮損逐漸加重，紅斑基礎上出現(xiàn)膿皰，部分膿皰融合成膿湖，當?shù)乜诜兴幹委煙o效，皮損逐漸增多擴展至全身，伴發(fā)熱，最高溫度39.5℃，無關節(jié)疼痛。既往體健，否認藥物、食物過敏史。祖母及叔叔有銀屑病病史。

體格檢查：一般情況好，發(fā)育及營養(yǎng)狀況良好，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體均正常。皮膚科情況：全身彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，以顏面部及軀干為重，部分膿皰融合成膿湖或成為環(huán)狀紅斑，邊緣部分有較多的小膿皰，部分可見糜爛伴滲液，部分干燥結痂伴脫屑(圖 1a～1c)。

圖1 面部(1a)、軀干(1b)、雙下肢(1c)可見彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，部分膿皰融合成膿湖或成為環(huán)狀紅斑 圖2 治療后前胸(2a)、后背(2b)及雙下肢(2c)膿皰消失，基本無鱗屑，浸潤明顯減輕

輔助檢查：血紅蛋白97 g/L，血沉58 mm/h，C-反應蛋白82.7 mg/L?？谷苎劓溓蚓鶲 1153.9 KU/L，白蛋白28.7 g/L，結合患者的臨床和實驗室檢查，診斷為GPP。

治療：患兒體重32 kg，經(jīng)家屬知情同意后應用阿維A膠囊20 mg/d (0.5～1 mg/kg·d)，治療1周，體溫波動在37.5～39.5℃，皮疹持續(xù)存在，且出現(xiàn)肝酶升高(谷草轉氨酶47 U/L)，在取得患兒父母知情同意后給予IL-17A單抗-司庫奇尤單抗150 mg皮下注射治療，應用后2天體溫恢復正常，1周后皮損明顯改善。阿維A膠囊10 mg/d給藥，2周后皮損基本消退(圖2a～2c)停用阿維A膠囊，患兒應用5次后，改為每月1次，皮損改善達到PASI 95。

2 討論

盡管兒童GPP與成人GPP相比兒童期GPP具有病程相對短、自發(fā)緩解率高、治療抵抗少等特點，仍可能威脅兒童的生命[2]。其中GPP患者中有75%存在IL-36受體拮抗劑基因IL36RN的純合或復合雜合突變[3]，該患兒家屬考慮到經(jīng)濟條件，拒絕行IL36RN的突變檢測。

目前仍缺乏關于兒童GPP治療的隨機對照試驗和標準化診療指南。兒童GPP的一線治療與成人相似，包括阿維A膠囊，環(huán)孢菌素A，甲氨蝶呤和依那西普的使用[4,5]。由于阿維a膠囊可導致骨垢早閉合，骨骼肥大和骨外鈣化，因此它可能不是理想的一線治療藥物。環(huán)孢菌素A具有較少的不良反應，通常是在阿維A膠囊使用之前的第一種治療方法。甲氨蝶呤不適用于2歲以下的兒童。因為甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素A長期應用均有致癌的風險，應謹慎使用。目前兒童GPP二線治療包括阿達木單抗，英夫利昔單抗和UVB光療與全身系統(tǒng)治療相結合，因此早在2011年就有關于英夫利昔單抗、阿達木單抗等單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤、阿維a膠囊等治療兒童膿皰型銀屑病的相關報道[6,7]。應謹慎使用糖皮質激素，可能導致尋常型銀屑病的皮損爆發(fā)。PUVA不應用于12歲以下的兒童。在日本，guselkumab(抗IL-23阻滯劑)和所有三種IL-17A/IL-17受體拮抗劑，即secukinumab，ixekizumab和brodalumab，均具有成年GPP的適應癥[8]。目前針對IL36RN的拮抗劑BI655130(Spesolimab)已完成IIa期臨床試驗，在I期臨床試驗中共觀察7例中重度GPP患者(應有Spesolimab 10 mg/kg)，其中3例患者應用BI655130后48 h膿皰消失，5例患者1周后膿皰消失，證實其有效性和安全性[9]。IIa期選擇79例掌跖膿皰病患者，第16周的ASI50療效評估顯示用藥組和安慰劑組差異為0.078(95%可信區(qū)間為0.190～0.338)[10]，目前生物制劑用于兒童GPP均屬于超適應癥用藥，且目前的臨床數(shù)據(jù)資料有限。

我們的案例中，IL-17A單抗被證明是安全有效治療方式。到目前為止，國際上有四例報道了使用IL-17A單抗對青少年GPP的治療(表1)。這四例均顯示出快速的臨床反應和持續(xù)緩解，并且與我們的案例一樣，司庫奇尤單抗單藥治療可致完全緩解。

表1 使用司庫奇尤單抗治療兒童膿皰銀屑病的案例

在GPP皮損中，固有免疫細胞的浸潤促成了主要的細胞因子，例如IL-1，IL-36，腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-α，這可能解釋了應用上述抗TNF-α藥物和IL-1受體拮抗劑(anakinra)治療GPP的原理[11]。然而與斑塊型銀屑病相比，嗜中性粒細胞在GPP的發(fā)病機理中可能起更重要的作用，因為在GPP活躍的皮損中含有IL-17的嗜中性粒細胞占絕大部分，并在GPP病變中高表達Th17細胞[12,13]。IL-36細胞因子-嗜中性粒細胞軸在GPP發(fā)病中發(fā)揮至關重要的作用。IL-36RN突變導致IL-36受體拮抗劑功能的喪失，從而導致IL-36不受控制的異?；顒?，如誘導TNF-α, IL-1、IL-6和IL-8的產(chǎn)生增加，以及嗜中性粒細胞浸潤。有文獻已報道銀屑病相關的IL-17A下調角質形成細胞中IL-36細胞因子家族成員的基因表達，這對角質形成細胞反饋調節(jié)、角質形成細胞和中性粒細胞之間的交互作用以及嗜中性粒細胞移入GPP患者皮損中起至關重要的作用。IL-36受體拮抗劑可能增強IL-36細胞因子引起的炎癥反應，與IL-17A協(xié)同作用，并放大GPP中角質形成細胞和中性粒細胞之間的惡性循環(huán)。從而誘導GPP的發(fā)生[14]

司庫奇尤單抗是一種重組的、高親和力的、完全人源化免疫球蛋白G1k抗IL-17A的單克隆抗體，在成年GPP患者中具有較高的應答率，并且迅速改善了紅斑和膿皰的面積。GPP中的中性粒細胞-角質形成細胞軸作為司庫奇尤單抗的早期靶標可能解釋了其功效。近期國內有1篇司庫奇尤單抗治療兒童銀屑病療效評價的文章，隨訪觀察6例銀屑病患者(5例斑塊狀銀屑病和1例點滴狀銀屑病)，治療第4周時6例患者均達到PASI 90，BSA顯著降低，無不良反應的發(fā)生[15]，進一步證實了司庫奇尤單抗在兒童中的安全性和有效性。期待有隨機對照、雙盲臨床試驗或更大樣本量的數(shù)據(jù)支持，有助于兒童銀屑病患者的療效評價。