吳桐，劉利君，王訓(xùn)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230601)

0 引言

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率排在腦卒中各亞型中的第二位，占所有住院卒中患者的10%～30%，并且有著極高的致死率及致殘率[1]。近年來，越來越多的證據(jù)表明慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)與心腦血管疾病密切相關(guān)[2-4]。CKD患者往往存在血管硬化、血管脆性增加、血小板功能下降及凝血因子缺乏，這可能導(dǎo)致腦出血后更大的血腫體積及血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，而初始血腫體積、血腫體積的增長(zhǎng)以及腦室出血的發(fā)展被證明是腦出血患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，CKD可能與腦出血患者預(yù)后密切相關(guān)。但目前關(guān)于CKD與腦卒中關(guān)系的研究多集中于急性缺血性卒中，CKD與腦出血血腫體積及臨床預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。本研究通過觀察合并CKD的腦出血患者的臨床特征及腦出血患者CKD分期與血腫體積的相關(guān)性，探討CKD對(duì)腦出血患者病情的影響，旨在為臨床上相關(guān)患者的診治提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2020年6月入住安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦出血患者的病歷資料共203例，納入患者均需符合2014年中國(guó)腦出血診治指南中腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②入院時(shí)發(fā)病時(shí)間小于24h，且于24h內(nèi)完善頭部CT及采集血常規(guī)樣本；③均接受常規(guī)脫水降顱壓、調(diào)整血壓、腦細(xì)胞保護(hù)等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腦出血，包括顱內(nèi)腫瘤、外傷、動(dòng)脈瘤、腦血管畸形等引起的顱內(nèi)出血以及腦梗死出血轉(zhuǎn)化等；②原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦室出血；③入院時(shí)存在急慢性感染、腫瘤等及凝血功能障礙者。

1.2 一般資料收集

收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料，入院時(shí)登記患者年齡、性別，采集吸煙、高血壓、糖尿病、卒中等病史資料，記錄收縮壓及隨機(jī)血糖數(shù)值，進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分，收集患者的30天死亡情況。

1.3 頭顱CT檢查及評(píng)估

所有患者在入院時(shí)立即行頭顱CT檢查，入院48h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，對(duì)腦出血部位進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估并計(jì)算腦血腫體積。血腫體積的計(jì)算采用多田公式[7]，由兩名專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)頭顱CT結(jié)果共同完成。血腫擴(kuò)大定義為：與初始血腫體積相比，復(fù)查血腫體積增長(zhǎng)超過33%或增加12.5mL[8]。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

入院24h內(nèi)采集肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血白蛋白、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

1.5 慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)

CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)慢性腎病臨床指南[9]，采用腎臟疾病飲食調(diào)整研究(MDRD)法[10]計(jì)算估測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)，GFR=170×SCr0.999×年齡 -0.176×BUN-0.170×清蛋白0.318×(0.762女性)。eGFR＜60mL/min/1.73m2為CKD組，eGFR≥60mL/min/1.73 m2為非CKD組；CKD病情程度分類標(biāo)準(zhǔn)[9]：eGFR30～60 mL/min/1.73 m2為中度(G3)，eGFR15～30mL/min/ 1.73 m2為重度(G4)，eGFR＜15 mL/min/1.73 m2為腎衰竭(G5)。

1.6 腦出血預(yù)后評(píng)價(jià)

在患者發(fā)病90天后進(jìn)行改良Rankin量表(mRS)評(píng)分，出院患者電話隨訪，mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，mRS＞2分為預(yù)后不良。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位間距[M(IQR)]表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。多組數(shù)據(jù)間的差異性分析采用單因素方差分析(ANOVA)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。影響因素的分析采用多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 CKD組與非CKD組患者一般資料與臨床特征的比較

CKD組與非CKD組在年齡、性別組成、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、卒中史、血脂異常率、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間及出血部位等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。CKD組與非CKD組在入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)隨機(jī)血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原含量、破入腦室比例、初始血腫體積、血腫擴(kuò)大比例、NIHSS評(píng)分及GCS評(píng)分方面存在組間差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。其中CKD組入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)隨機(jī)血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原含量、初始血腫體積、破入腦室比例及NIHSS評(píng)分大于非CKD組，GCS評(píng)分比非CKD組低。見表1。

表1 CKD組與非CKD組患者一般資料與臨床特征的比較

2.2 CKD分期與入院時(shí)血腫體積相關(guān)性分析

按eGFR值將CKD分為G3期、G4期及G5期，并分析比較各期之間初始血腫體積大小的差異。結(jié)果顯示，G3期患者初始血腫體積明顯大于非CKD組，而G5期患者初始血腫體積明顯大于非CKD組、G3及G4期患者。見表2。

表2 不同CKD分期腦出血患者初始血腫體積的差異(±s)

表2 不同CKD分期腦出血患者初始血腫體積的差異(±s)

注：a與對(duì)照組相比，P＜0.05;b與對(duì)照組、G3組及G4組相比，P＜0.05。

CKD分期 例數(shù) 初始血腫體積(cm3)非CKD 156 16.85±20.43 G3 26 29.39±21.47a G4 12 26.92±23.13 G5 10 51.86±40.66b F值 9.913 P值 0.000

將eGFR值與初始血腫體積行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示eGFR與初始血腫體積呈明顯負(fù)相關(guān)(r= -0.322，P=0.000)。

2.3 腦出血預(yù)后相關(guān)因素分析

將發(fā)病90天預(yù)后作為因變量，經(jīng)變量篩選，將年齡、合并CKD、破入腦室、入院時(shí)血腫體積、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)隨機(jī)血糖、NIHSS評(píng)分和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，合并CKD、破入腦室及入院時(shí)血腫體積是腦出血預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P＜0.01)。見表3。

表3 腦出血預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)正成為世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)調(diào)查，1999年至2004年間約13%的美國(guó)成年人患有CKD；而根據(jù)2012年的一項(xiàng)全國(guó)性研究，我國(guó)的CKD患者約有1.17億人。且CKD與高死亡率及心腦血管疾病密切相關(guān)[11]。Gilad等[12]的研究顯示CKD是預(yù)測(cè)急性腦卒中死亡率和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著腎小球?yàn)V過率的下降，患者的死亡率和出現(xiàn)嚴(yán)重中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)升高。慢性腎臟病已被證明與急性腦血管病密切相關(guān)，越來越多的人開始關(guān)注腦與腎的相關(guān)作用，Toyoda等提出了“腦腎綜合征”的概念[13]，而本研究主要觀察合并慢性腎臟病對(duì)腦出血患者的影響。

Rakesh等[14]的研究結(jié)果顯示預(yù)先存在腎功能衰竭的腦出血患者，其出現(xiàn)中-重度殘疾及死亡的概率明顯升高，且存在腎功能衰竭是死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)合并CKD的腦出血患者的30天死亡率升高，合并CKD是腦出血預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且Vanessa等[15]研究顯示CKD是腦出血死亡率升高及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此我們認(rèn)為預(yù)先合并CKD的患者發(fā)生急性腦出血后，其預(yù)后往往更差。而腦出血患者血腫量是患者病情及預(yù)后的重要影響因素，Noa等[16]研究發(fā)現(xiàn)存在慢性腎臟病的腦出血患者血腫量更大，且腦葉出血的比例更高，預(yù)后更差。而本研究結(jié)果也顯示CKD組的初始血腫體積更大，出血破入腦室的比例更高，且更易發(fā)生血腫擴(kuò)大，但出血部位卻與非CKD組無明顯差異，這與2016年的一項(xiàng)Meta分析[17]的研究結(jié)果是相似的。過去已有研究證實(shí)較大的基線血腫體積導(dǎo)致了早期血腫擴(kuò)張，且血腫擴(kuò)張是否存在腦室出血與獨(dú)立相關(guān)[18,19]，但目前關(guān)于腎功能不全與腦出血部位相關(guān)性的研究較少，還需后續(xù)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步明確二者關(guān)系。本研究還顯示患者的初始血腫體積大小與CKD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且G5期患者的血腫體積是要明顯大于其他期的，Kang等[20]的研究結(jié)果也顯示G5期患者的血腫更大，且更容易發(fā)生血腫擴(kuò)大。這可能是由于長(zhǎng)期透析損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，也可能與血液透析過程中使用肝素抗凝有關(guān)。目前關(guān)于CKD導(dǎo)致腦出血血腫體積增大的機(jī)制現(xiàn)尚不清楚，可能與以下因素相關(guān)。首先CKD會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化加速，腦血管發(fā)生重構(gòu)，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，高血壓狀態(tài)下仍保持持續(xù)性的高灌注[21]。Danni等[22]的研究顯示eGFR＜60mL/min/1.73 m2的腦出血患者初始收縮壓是升高的，且早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)于腎功能不全的患者是有獲益的。本研究同樣發(fā)現(xiàn)CKD組的入院時(shí)收縮壓高與非CKD組，血管結(jié)構(gòu)改變及功能失調(diào)所致的血壓變化可能導(dǎo)致了大血腫。另外CKD患者往往存在血小板功能及凝血功能異常，這二者是腦出血患者血腫增長(zhǎng)的主要原因[23]。CKD患者細(xì)胞內(nèi)二磷酸腺苷(ADP)和血清素減少會(huì)引起血小板功能障礙，升高的血管前列腺素及活化的血友病因子也會(huì)導(dǎo)致出血傾向[24]。Kumai等研究發(fā)現(xiàn)[25]CKD患者的血漿纖維蛋白原、凝血酶原、d-二聚體和凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物的循環(huán)濃度較普通人群更高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示CKD組的纖維蛋白原含量更高，該指標(biāo)主要反映凝血功能，可能是大出血量導(dǎo)致的應(yīng)激性升高，其他反應(yīng)血小板功能及凝血功能的指標(biāo)CKD組與對(duì)照組卻沒有明顯差異，這可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究顯示CKD組入院時(shí)的隨機(jī)血糖數(shù)值高于非CKD組，腦出血血糖升高主要原因是血腫導(dǎo)致的占位效應(yīng)會(huì)刺激下丘腦產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素，后者引起皮質(zhì)醇分泌增加，導(dǎo)致血糖升高。Anubhav等[26]研究結(jié)果顯示高血糖與腦出血患者的預(yù)后不良相關(guān)，這可能與高血糖導(dǎo)致的血腦屏障破壞及相關(guān)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)，血糖升高可能也是導(dǎo)致CKD組預(yù)后不佳的間接原因。既往有研究顯示ICH會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞在數(shù)小時(shí)內(nèi)被激活，進(jìn)而分泌細(xì)胞因子和趨化因子，在12h內(nèi)促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性介質(zhì)和促炎性細(xì)胞因子與神經(jīng)毒性密切相關(guān)[27,28]。本研究顯示CKD組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更高，腦出血后更活躍的炎性反應(yīng)可能也是患者病情更加嚴(yán)重的原因。

本實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，合并CKD的腦出血患者入院時(shí)血腫體積更大、出血破入腦室比例更高，血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)更大，病情更嚴(yán)重，且初始血腫體積大小與CKD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，CKD對(duì)腦出血患者的病情轉(zhuǎn)歸有不良影響。這其中的機(jī)制目前可能與血管硬化、血小板及凝血功能和炎性反應(yīng)有關(guān)，未來需要大樣本的前瞻性多中心研究來進(jìn)一步探討論證。