李寶麗，王耀萱，譚月娥，楊東東(通信作者*)

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 614000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué) 碩士研究生2019，四川 成都 614000)

0 引言

在第八版《精神病學(xué)》教材中對(duì)精神障礙性疾病的定義為：具有診斷意義的精神方面問題，其特征為認(rèn)知、情緒、行為方面的改變，可伴有痛苦體驗(yàn)和(或)功能損害[1]。此類疾病在臨床主要分以下兩大類：情感性精神障礙與腦器質(zhì)性精神障礙。隨著社會(huì)發(fā)展，人們普遍被來自各方的壓力困擾，情感類精神障礙性疾病的發(fā)病趨勢(shì)已經(jīng)不容小覷。而我國老齡化社會(huì)的現(xiàn)狀和腦血管病的高發(fā)，導(dǎo)致腦器質(zhì)性精神障礙性疾病也逐漸進(jìn)入大眾視野；不管是哪一種類型的精神障礙，對(duì)患者的日常生活造成的影響以及本身疾病的預(yù)后發(fā)展都是不容忽視的，因此，找到解決這一類型的疾病更好的方法，也成了當(dāng)前臨床亟待攻克的難題。

目前臨床上對(duì)精神障礙性疾病的治療常用多是綜合性治療，其中主要包括針對(duì)情感類精神障礙疾病精神治療和針對(duì)由顱腦損傷繼發(fā)者的器質(zhì)性病變治療。方法主要是藥物治療和心理治療的結(jié)合，必要時(shí)可加上康復(fù)理療以促進(jìn)患者各方面功能的恢復(fù)，在藥物治療上最常使用的是抗精神病藥物，雖然這是目前最有效的治療方法，但長期大劑量抗精神病類藥物的使用除有藥物本身副作用外，部分藥物也容易出現(xiàn)繼發(fā)性的藥物依賴。因此除了這些治療方案，單獨(dú)或輔以中醫(yī)藥物治療或一些中醫(yī)特色治療以期增加原有治療方案療效，減少抗精神病類藥物用量，往往可以收獲一定的效果。在此研究中，我們篩選了部分精神障礙性疾病，以天智顆粒為實(shí)驗(yàn)用藥，探究天智顆粒對(duì)原發(fā)性或繼發(fā)性的精神障礙疾病的療效。臨床上，天智顆粒多用于治療癡呆相關(guān)性疾病。對(duì)天智顆粒治療AD作用機(jī)制的研究已經(jīng)相對(duì)成熟，但其用于原發(fā)或繼發(fā)性的精神障礙性疾病的研究價(jià)值仍有待挖掘，據(jù)此本文將運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)臨床現(xiàn)有的部分以天智顆粒治療精神障礙性相關(guān)疾病隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以進(jìn)行對(duì)天智顆粒治療精神障礙性相關(guān)疾病的療效及安全性的評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

目前數(shù)據(jù)庫中可查閱的已經(jīng)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為各類型精神障礙性疾病患者，診斷符合《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]中各種精神障礙性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組藥物使用天智顆粒單藥或天智顆粒聯(lián)合其他常規(guī)西藥，對(duì)照組為單種改善精神障礙性或改善腦供血類西藥，保持其他相關(guān)基礎(chǔ)治療藥物及輔助治療方法的一致性。本次研究的結(jié)局指標(biāo)如下：臨床有效率，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分。安全性結(jié)局：不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)：包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等非臨床類試驗(yàn)、重復(fù)的文獻(xiàn)以及無法提取、報(bào)道有誤數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索流程

計(jì)算機(jī)檢索各大主要數(shù)據(jù)庫建庫至2020年06月，主要包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等。以中文檢索詞為“精神障礙性疾病”“抑郁癥”“強(qiáng)迫癥”“情感障礙”“天智顆?！薄⒂⑽臋z索詞為“metal disorder”“depression”“obsessive-compulsive disorder”“affective disorder”“Tianzhi Granules”為關(guān)鍵詞，在主題、題目、摘要、全文等多處進(jìn)行綜合檢索。除此之外再通過其他多種可用途徑收集可納入文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選流程

以上述檢索流程獲取滿足條件的相關(guān)文獻(xiàn)后，導(dǎo)入軟件Note Express排除重復(fù)的文獻(xiàn)，先根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目及摘要，排除不符合文獻(xiàn)。再剩余文獻(xiàn)全文獲取，仔細(xì)閱讀最終確定是否納入及最終納入的文獻(xiàn)數(shù)。

1.5 資料提取

提取資料內(nèi)容包括以下幾條：(1)納入文獻(xiàn)基本信息(名稱、樣本量、干預(yù)及對(duì)照措施、療程、結(jié)局指標(biāo))；(2)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條目(隨機(jī)序列生成方法、分配隱藏、盲法設(shè)置、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚)；(3)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)(臨床有效率、HAMD評(píng)分)；(4)安全評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)：不良事件。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法(隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)應(yīng)上述條目，若準(zhǔn)確報(bào)告且設(shè)計(jì)合理則為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，文獻(xiàn)中無足夠的信息明確判斷相應(yīng)條目時(shí)，則評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明，若明確不滿足條件則為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3軟件分析本次研究的結(jié)局指標(biāo)。①合并效應(yīng)量：給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，結(jié)局指標(biāo)為二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為統(tǒng)計(jì)量，若為連續(xù)性變量采用均差(mean different，MD)為統(tǒng)計(jì)量。②異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用I2定量評(píng)估研究間異質(zhì)性大小，當(dāng)I2≤50%時(shí)，釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并建立亞組分析異質(zhì)性來源。

1.8 亞組分析

為增加研究合理可靠性，降低研究間異質(zhì)性，將存在較大異質(zhì)性的四篇以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并根據(jù)治療療程分成兩個(gè)亞組： (1)療程在兩周或兩周以內(nèi)；(2)療程在兩周以上。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

文獻(xiàn)檢索結(jié)果具體見流程圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基礎(chǔ)特征

本研究納入5項(xiàng)文獻(xiàn)均為天智顆粒治療精神障礙性疾病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共426例患者，其中試驗(yàn)組214例，對(duì)照組212例，各研究組間研究對(duì)象性別、年齡、病程、病情差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，其中1項(xiàng)報(bào)道脫落情況。5項(xiàng)研究均設(shè)置為兩組對(duì)照，實(shí)驗(yàn)組及觀察組具體特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次研究納入的5篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究使用數(shù)字隨機(jī)表發(fā)隨機(jī)分組，其余未說明隨機(jī)分組產(chǎn)生方法。所有研究未說明分配隱藏方法。所有研究余均未描述盲法。1項(xiàng)研究報(bào)告脫落情況，余無相關(guān)說明。所有研究均明確納排標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)均無選擇性報(bào)告，均未說明其他偏倚來源，納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性分析

(1)有效率：5篇文獻(xiàn)中，有4篇對(duì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的有效率進(jìn)行了報(bào)道，4個(gè)納入的研究不具有異質(zhì)性(I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。分析結(jié)果得出：單獨(dú)使用或合用天智顆粒的組別對(duì)疾病治療的有效率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)，具體分析見圖3。

圖3 單用或聯(lián)合天智顆粒vs其他藥物組對(duì)有效率的meta分析

(2)HAMD評(píng)分：5篇文獻(xiàn)中，有4篇對(duì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后HAMD評(píng)分的改善情況進(jìn)行了報(bào)道，4個(gè)納入的研究具有較大異質(zhì)性I2=83%，P=0.0005)，采用自由效應(yīng)模式進(jìn)行分析，經(jīng)檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性主要來源于臨床上治療療程相對(duì)較短的研究，因此將4個(gè)研究按照療程≤兩周和＞兩周進(jìn)行了亞組分析。分析結(jié)果得出：天智顆粒單用或聯(lián)合用藥治療后對(duì)HAMD評(píng)分有明顯改善，各實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療后HAMD評(píng)分改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。①療程≤2周的亞組只有一篇文獻(xiàn)，但顯示治療后實(shí)驗(yàn)組HAMD評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后HAMD評(píng)分改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)，說明療程≤2周時(shí)，使用天智顆粒組改善HAMD評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組組。②療程＞2周的亞組有三篇文獻(xiàn)，顯示治療后實(shí)驗(yàn)組HAMD評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后HAMD評(píng)分改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)，療程＞2周時(shí)，使用天智顆粒組改善HAMD評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組組，具體分析見圖4。

圖4 單用或聯(lián)合天智顆粒vs其他藥物組對(duì)改善HAMD評(píng)分的meta分析

2.4.2 不良事件

納入的5項(xiàng)研究中僅有2項(xiàng)研究報(bào)告不良事件，其中1項(xiàng)研究報(bào)告無不良反應(yīng)發(fā)生。1項(xiàng)研究表現(xiàn)為治療組4例惡心、2例頭暈、1例嗜睡、1例睡眠障礙、1例視力模糊、對(duì)照組6例惡心、4例頭暈、3例嗜睡、2例視力障礙。由于目前關(guān)于天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應(yīng)報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)量不足，納入文獻(xiàn)對(duì)此的相關(guān)說明亦不夠詳細(xì)，故本次研究暫不就不良事件得出具體結(jié)論，可待檢索到更多高質(zhì)量相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)后進(jìn)一步研究。

3 最終結(jié)果討論

精神障礙性疾病目前在臨床發(fā)病率較高，發(fā)病年齡廣泛，疾病類型多樣，目前臨床用藥相對(duì)單一，部分藥物副作用大，對(duì)肝腎功等身體機(jī)能有不可逆轉(zhuǎn)的影響。天智顆粒是著名經(jīng)方“天麻鉤藤飲”化裁，在方中君藥天麻、鉤藤為平肝熄風(fēng)之經(jīng)典藥對(duì)，夜交藤、朱茯神合用則可安神定志，配以方中其他清熱、補(bǔ)益肝腎的藥物，為治療精神障礙性疾病輔助用藥亦嘗不可；而就現(xiàn)代藥理學(xué)研究來說，天智顆粒可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，抑制過度亢進(jìn)的神經(jīng)細(xì)胞，減少睡眠時(shí)自發(fā)活動(dòng)，加快入睡過程，可以延長睡眠時(shí)間，改善驚悸、多夢(mèng)等癥狀，故可減輕頭痛、頭暈、失眠、煩躁、多夢(mèng)諸癥狀。還可調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能紊亂，高腦組織耐缺氧能力，降低血液黏稠度，降低血脂，軟化血管防止動(dòng)脈更化，改善自由基，抑制過氧化脂質(zhì)的生成，防止腦內(nèi)脂褐質(zhì)的形成積累。增強(qiáng)人腦的能量代謝，提高人腦神經(jīng)元的活力，改善記憶力，控制精神行為，達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的[8]。用于改善例如神經(jīng)衰弱、抑郁等相關(guān)的多種精神障礙性疾病的臨床癥狀應(yīng)當(dāng)是有所助益的。

從本次研究的結(jié)果來看：不論是單獨(dú)使用天智顆粒還是聯(lián)合目前臨床上已有的常規(guī)治療方案，其對(duì)于治療精神障礙性疾病的有效率及改善HAMD評(píng)分都優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)于臨床治療精神障礙性疾病有效性是可以肯定的，可作為臨床使用天智顆粒治療某些精神障礙性相關(guān)疾病的參考依據(jù)。

4 本次研究的不足

由于目前臨床上對(duì)于天智顆粒治療精神障礙相關(guān)性疾病的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少，故本次研究可選擇的納入文獻(xiàn)的數(shù)量相對(duì)缺乏，篩選文獻(xiàn)過程中也可能有所遺漏造成納入文獻(xiàn)的不全面；本次研究最終納入5篇文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果均不屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，影響本研究的證據(jù)強(qiáng)度；一些結(jié)局指標(biāo)分亞組后研究少而樣本量小，無法得出可靠結(jié)論；本次納入的文獻(xiàn)對(duì)天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應(yīng)報(bào)道較少，對(duì)于天智顆粒治療此類疾病的安全性尚不能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

基于以上局限性，未來我們也將致力于開展更多相關(guān)臨床試驗(yàn)，嚴(yán)格控制偏倚風(fēng)險(xiǎn)，納入更多種結(jié)局指標(biāo)，豐富行為量表、加入中醫(yī)證候量表等測評(píng)工具，形成高質(zhì)量文獻(xiàn)，以期做出參考價(jià)值更高的天智顆粒治療多種精神障礙性疾病療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析以及藥物安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。