張向陽 張梁

摘要：介紹了一種合成蛋白同化激素睪酮的合成方法，該法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境污染小，產(chǎn)率較高，得到的睪酮質(zhì)量符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：睪酮;合成;蛋白同化激素

【中圖分類號】R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-132-01

睪酮（testosterone）化學(xué)名：17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮，是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮。它是主要的男性性激素及同化激素。不論是男性或女性，它對健康及有著重要的影響，包括增強(qiáng)性欲、力量、免疫功能、對抗骨質(zhì)疏松癥等功效[1]。據(jù)統(tǒng)計，成年男性分泌睪酮的份量是成年女性的分泌量的20倍。睪酮是男性最重要的性激素，對機(jī)體的生長、發(fā)育、生殖和器官功能的維持起重要作用。睪酮缺乏可以引起許多器官、系統(tǒng)的功能障礙，即所謂的睪酮缺乏綜合征（testosterone deficiency syndrome，TDS），TDS是機(jī)體衰老引起的臨床和生化綜合征.目前研究認(rèn)為，睪酮水平低下與男性健康不良有關(guān)。由于不同個體之間，引起臨床癥狀的睪酮閾值存在差異，而睪酮缺乏的癥狀無特異性，決定了對睪酮補(bǔ)充治療時機(jī)和必要性的爭論。

睪酮的合成路線有很多，如：用醋酸雙烯醇酮經(jīng)肟化、重排、水解得到去氫表雄酮，后經(jīng)過沃氏氧化得到4-雄烯二酮最后經(jīng)過還原、氧化得到睪酮，總收率33.2%（以醋酸雙烯醇酮重量計）。而以4-雄烯二酮計算產(chǎn)率為70.8% [2] 。

本文詳細(xì)介紹了一種睪酮的合成方法，該方法使用價格低廉的4-雄烯二酮為起始原料，經(jīng)過醚化、還原、水解即得產(chǎn)物。該方法簡便易行，環(huán)境污染小，反應(yīng)條件溫和，合成的睪酮質(zhì)量達(dá)EP7.0標(biāo)準(zhǔn)[3]，適合工業(yè)生產(chǎn)。

1實驗部分：

1.1 3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮的合成（2）[4]：

將10g（0.035mo1）化合物1和10mL（0.06mol）原甲酸三乙酯于干燥的燒瓶里，加入適量的溶劑溶解，加0.1g對甲苯磺酸一水合物，攪拌反應(yīng)2h，加1ml吡啶終止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，用少量無水乙醇結(jié)晶，得淡黃色固體2（8.5g，85%），mp：l49-一152oC（文獻(xiàn)[5]：149～151.6oC）。1H-NMR（CDCl3）δ：0.88（s，3H，18-CH3），0.97（s，3H， 19-CH3），4.0（q，2H，3-OCH2CH3），5.0（s，1H，3-H），5.4（t，1H，5-H）。

1.2 17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮的合成（3）：

將上述合成的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮5g加入到250mL的燒瓶中，加入50mL的甲醇攪拌溶解，分批加入0.5g的KBH4攪拌反應(yīng)2h，點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)完成后，緩慢的滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH=2時攪拌反應(yīng)1h，將反應(yīng)液倒入500mL的水溶液中靜置水析，過濾水洗至中性，干燥得白色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色針狀固體3（4.9g，98%），mp： 155℃（文獻(xiàn)[6]：155～157oC）。 1H-NMR（CDCl3）δ：0.79（s，3H，18-CH3）， 1.197（s，3H，19-CH3），2.24.0（s，1H，17-OH），2.43（m，1H，14-H），3.646（t，1H，17-H） ，5.73（s，1H，4-CH）。13C- NMR（CDCl3）ppm 199.768（3-羰基）， 171.615 （5-C）， 123.761 （4-C）， 81.441 （17-C）， 53.895 （14-C）， 50.453 （9-C）， 42.785 （13-C）， 38.652 （10-C）， 36.408 （8-C）， 35.667 （1-C）， 35.618 （2-C）， 33.896 （12-C）， 32.796 （6-C）， 31.524 （7-C）， 30.289 （16-C）， 23.311 （15-C）， 20.622 （11-C）， 17.388 （19-C）， 17.075 （18-C）。

2討論：

2.1方法的選擇：

與傳統(tǒng)的方法相比較，這種方法得到的睪酮質(zhì)量能達(dá)到EP7.0標(biāo)準(zhǔn)，而采用傳統(tǒng)的方法得到的睪酮質(zhì)量達(dá)不到藥用級別，雜質(zhì)的含量較大;另外這種方法所使用的原材料都比較便宜，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，沒有毒性大的氣體或液體產(chǎn)生，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

2.2溫度的選擇：

在醚化物的制備中，溫度對醚化物的生成有很大的影響，室溫低于30°時有利于醚化物的生成，而高于50°則利于醚化物的水解。

我們選擇室溫制備醚化物，且在減壓蒸餾溶劑時也要低于50°;而還原水解反應(yīng)也是在室溫下進(jìn)行的，因此粗產(chǎn)品的制備過程都可以在室溫下進(jìn)行。

2.3溶劑的選擇：

本方法在溶劑的選擇上做了很多的實驗，結(jié)果如下表所示：

當(dāng)選用甲苯作溶劑的時，在減壓蒸出溶劑的過程中，由于要控制溫度在50°以下，因而很難將溶劑除干凈，則不利于后續(xù)的析晶過程;雖然氯仿的沸點(diǎn)較低，容易處理，但是毒性太強(qiáng)，對環(huán)境污染較大;而二氯甲烷的沸點(diǎn)低毒性小，是該反應(yīng)優(yōu)良的溶劑。

3總結(jié)：

本文介紹了一種合成蛋白同化激素睪酮的制備方法，該方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境污染小，產(chǎn)率較高，得到的睪酮質(zhì)量符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 0ppenauer R.Process fbr oxidizing unsaturated polycyclicalcohols[P].US：2384335. 1945-09-04.（CA 1946，40：1787）

[2]《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》編寫組.全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編[M].上海：中國醫(yī)藥工業(yè)出版社，1980：617-619.

[3] EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0.3052-3053.

[4] 張繼峰，胡長坤，昊文格.甲睪酮的合成[J].化學(xué)工程與裝備，2009，（9）：136

[5] 王紅霞，葉景泉，姜中興.螺內(nèi)酯的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（1）：1-3.

[6] Riegel B，Liu YC.The synthesis of 17α21-C14[J].J Org Chem，1951，16（2）：1610-1614.

第一作者：張向陽，1969.02，男，漢族，湖北黃石人，本科，副高級經(jīng)濟(jì)師，研究方向：藥學(xué)。

通訊作者：張梁，1987.02，男，漢族，湖北黃石人，碩士，中級職稱，研究方向：藥物合成。