余祺 萬勇 左友波 文笛

[摘要]嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)和麻醉后，患者往往會(huì)產(chǎn)生一系列的異常代謝，包括高代謝、高分解和營養(yǎng)物、激素異常代謝，這些變化進(jìn)一步擾亂內(nèi)穩(wěn)態(tài)，影響細(xì)胞能量代謝和功能，成為圍術(shù)期導(dǎo)致心肌損傷的重要原因。近年來，研究發(fā)現(xiàn)代謝改變與圍術(shù)期心肌損傷（PMI）密切相關(guān)。本文將從圍術(shù)期代謝改變及其對 PMI 的影響、改善圍術(shù)期代謝變化的措施等方面進(jìn)行綜述，以期為 PMI 的深入研究和早期預(yù)防提供臨床參考。

[關(guān)鍵詞]圍術(shù)期心肌損傷;代謝;胰島素抵抗;藥物;術(shù)前口服碳水化合物

[中圖分類號] R619; R542.2? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0057-04

Advances in study on the effect of metabolic alterations on perioperative myocardial injury

YU? Qi??? WAN? Yong??? ZUO? Youbo??? WEN? Di

Department of Anesthesiology， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan， Nanchong 637000，China

[Abstract] Patients undergoing severe infection， trauma， major surgery and anesthesia often develop a series of abnormal metabolism， including hypermetabolism， high decomposition and abnormal metabolism of nutrients and hormones. These alterations further disturb homeostasis and affect cellular energy metabolism and function， which become important cause of perioperative myocardial injury （PMI）. In recent years， studies have found that metabolic alterations are closely associated to PMI. This paper reviews the perioperative metabolic alterations and their effects on PMI， and measures to improve perioperative metabolic alterations， with the aim of providing clinical reference for the in-depth study and early prevention of PMI.

[Key words] Perioperative myocardial injury; Metabolism; Insulin resistance; Drugs; Preoperative oral carbohydrate

全世界每年有超過兩億例非心臟手術(shù)，其中約800萬患者在非心臟手術(shù)后發(fā)生心肌損傷[1]。圍術(shù)期心肌損傷（perioperative myocardial injury，PMI）以肌鈣蛋白升高為特征，無缺血特征[2]。PMI 是一種重要的非心臟手術(shù)后的并發(fā)癥，與30 d 死亡率密切相關(guān)[3-5]。與自發(fā)性心肌梗死相比，PMI 通常不表現(xiàn)出典型的心肌缺血癥狀，如胸痛、心絞痛或呼吸困難，因此在臨床中常被漏診。圍術(shù)期的代謝改變會(huì)擾亂機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，影響細(xì)胞能量代謝和功能，成為 PMI 的重要原因之一。本文將從圍術(shù)期代謝改變及其對 PMI 的影響、改善圍術(shù)期代謝變化的措施等方面進(jìn)行綜述，以期為 PMI 的深入研究和早期預(yù)防提供臨床參考。

1圍術(shù)期代謝改變及其對PMI的影響

1.1能量代謝改變及其對PMI的影響

圍術(shù)期患者往往存在高代謝，能量消耗增加。正常的能量供應(yīng)對各個(gè)器官正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要，尤其是大腦和心臟。大量證據(jù)表明，各種原因?qū)е碌暮哪茉黾雍彤a(chǎn)能減少與心臟損傷的發(fā)生密切相關(guān)，包括 PIMT/NCOA6IP 基因缺失引起的遲發(fā)性心肌病、糖尿病性心肌病和全心肌缺血引起的心臟損傷，其機(jī)制可能與心肌細(xì)胞能量生成引起的過度凋亡有關(guān)[6-8]。線粒體是重要的能量供應(yīng)細(xì)胞器，與能量代謝有最直接的聯(lián)系。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是調(diào)節(jié)生物能量代謝的關(guān)鍵分子。激活 AMPK 能監(jiān)測線粒體功能和細(xì)胞能量狀態(tài)，能調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silencing information regulator 1，SIRT1）的活性，以及增加細(xì)胞內(nèi) NAD+。激活的 AMPK 和 SIRT1調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的活性，進(jìn)一步上調(diào)其表達(dá)。AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路作為能量感知網(wǎng)絡(luò)，在線粒體生物合成、能量代謝和氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要調(diào)控作用[9]。研究顯示激活的 AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路能改善氧化應(yīng)激損傷，改善能量代謝紊亂，并與心臟的保護(hù)作用有關(guān)[9-10]。

1.2葡萄糖代謝改變及其對PMI的影響

圍術(shù)期血漿胰島素水平增高，長期增高的胰島素水平使激素質(zhì)膜受體數(shù)量的適應(yīng)性減少，需要更大劑量的胰島素才能達(dá)到同樣的生理效果，因此產(chǎn)生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[11]。IR 的特征是葡萄糖攝取和氧化缺陷，糖原合成減少，以及在較小程度抑制脂質(zhì)氧化的能力。大量研究提示 IR 是各種人群的心血管危險(xiǎn)因素，包括普通人群和糖尿病患者[12]。IR 通過以下機(jī)制導(dǎo)致心肌損傷：①促進(jìn)血脂異常，游離脂肪酸積累使活性氧產(chǎn)生增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化疾病[13];② IR 發(fā)生時(shí)，因胰島素作用而維持的血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)被擾亂，導(dǎo)致一氧化氮的產(chǎn)生和消耗失衡以及內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是心源性死亡、心肌梗死獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素的預(yù)測因子[13-14];③促進(jìn)鈉重吸收以及使血管舒張受損導(dǎo)致高血壓，而高血壓也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[13，15-16];④使 PI3K/Akt 信號代謝通路受損，導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張減少，血管重塑和動(dòng)脈粥樣硬化增加[17]。

1.3脂類代謝改變及其對PMI的影響

圍術(shù)期患者兒茶酚胺分泌增多、炎癥免疫介質(zhì)及應(yīng)激激素釋放，導(dǎo)致體內(nèi)脂類物質(zhì)儲(chǔ)備消耗，使血漿游離脂肪酸和三酰甘油明顯增高。長鏈脂肪酸和葡萄糖是維持心臟收縮功能所需的主要能量底物。長期增加脂肪酸攝取會(huì)增加脂肪酸氧化和脂肪酸代謝產(chǎn)物的積累。增加脂肪酸氧化導(dǎo)致乙酰輔酶 A 和蛋白質(zhì)乙?；皆黾?。細(xì)胞內(nèi)惰性較低的脂類代謝產(chǎn)物如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺的濃度也有所增加。這些代謝物通過在不同的步驟[18]抑制胰島素信號來誘導(dǎo)胰島素抵抗。除了誘導(dǎo)胰島素抵抗外，脂質(zhì)積累還導(dǎo)致其他脂毒性作用，如脂質(zhì)誘導(dǎo)凋亡[19]。證據(jù)表明，過度脂質(zhì)積累與心肌收縮功能障礙相關(guān)[20]。因此過多的脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞，可能通過以下兩種方式對心臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響：①增加脂肪酸氧化，誘導(dǎo)胰島素抵抗，降低心肌效率;②促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度積累。

1.4蛋白質(zhì)代謝改變及其對PMI的影響

圍術(shù)期患者骨骼肌分解，釋放大量氨基酸，肝糖異生，支鏈氨基酸氧化供能，肝臟合成尿素增加導(dǎo)致負(fù)氮平衡，肝臟白蛋白合成減少導(dǎo)致低蛋白血癥。低蛋白血癥能使心肌水腫，從而導(dǎo)致左心室舒張功能障礙。機(jī)體處于炎癥或損傷狀態(tài)時(shí)，由于組織壞死及組織更新的增加，肝臟合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白明顯增加，包括 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、α1-抗胰蛋白酶、α1-酸性糖蛋白銅藍(lán)蛋白等。研究顯示 CRP 水平的升高是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子[21]，也是冠狀動(dòng)脈或周圍血管成形術(shù)后心血管并發(fā)癥和不良預(yù)后的預(yù)測因子[21-22]。CRP 通過增加黏附分子（如人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1）表達(dá)、降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶使內(nèi)皮功能障礙、觸發(fā)單核巨噬細(xì)胞的促動(dòng)脈粥樣硬化功能等方式促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[23]。通過低蛋白血癥引起心肌水腫，導(dǎo)致左心室舒張功能障礙，CRP 合成增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等蛋白質(zhì)代謝改變對心臟產(chǎn)生負(fù)面影響。

2改善圍術(shù)期代謝的措施

2.1手術(shù)及麻醉技術(shù)

腹腔鏡手術(shù)是目前普外科最重要的診療手段之一。腹腔鏡手術(shù)通過更小的腹部創(chuàng)傷組織操作，造成更少的創(chuàng)傷，應(yīng)激反應(yīng)也隨之減少[24]。研究顯示直腸癌根治術(shù)中腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，對患者圍術(shù)期蛋白代謝及 Th1、Th2類炎性因子的影響相對較小[25]。隨著復(fù)合麻醉、聯(lián)合麻醉及超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯的應(yīng)用，麻醉后的應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥也隨之減少。研究顯示，老年患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，全身麻醉聯(lián)合股神經(jīng)坐骨神經(jīng)阻滯與全身麻醉相比，更具有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，可以減少全身麻醉的劑量，降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率，增加患者的滿意度[26]。通過微創(chuàng)等技術(shù)，大大減輕了手術(shù)刺激反應(yīng)。通過復(fù)合麻醉技術(shù)，進(jìn)一步減輕圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)。

2.2圍術(shù)期藥物的選擇

研究表明揮發(fā)性麻醉藥（如七氟醚、異氟醚）具有心臟保護(hù)作用。七氟醚通過使血管內(nèi)皮生長因子受體-1的表達(dá)增加，參與對心臟的保護(hù)。異氟醚通過 miR-21依賴機(jī)制及降低心肌細(xì)胞中 miR-23的表達(dá)，從而增加對氧化應(yīng)激的抵抗，參與對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)[27]。右美托咪定是一種高選擇性的α2-受體激動(dòng)劑，具有心臟保護(hù)作用。右美托咪定可能通過以下方式對心臟起保護(hù)作用：①觸發(fā) PI3K/Akt/mTOR 級聯(lián)信號通路導(dǎo)致 GSK3β磷酸化和 mTOR 激活增加[28-29];②靶向 miRNA 減少凋亡，但尚未完全闡明 miRNA 在這一過程中是上調(diào)還是下調(diào)[30-33];③減少線粒體和線粒體中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[34]。圍術(shù)期對心臟具有保護(hù)作用的藥物還有阿片類藥物、β-腎上腺素受體阻滯劑、硝酸鹽類藥物、正性肌力藥物等。

2.3術(shù)前口服碳水化合物

術(shù)前口服碳水化合物（preoperative oral carbohydrate， POC）是指臨床上擬實(shí)施擇期手術(shù)的患者在術(shù)前口服適量含碳水化合物的清飲料，讓患者由禁食狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)食狀態(tài)，是快速康復(fù)外科的重要組成部分。越來越多的研究證實(shí) POC 可以改善術(shù)后胰島素抵抗，提高術(shù)后胰島素敏感性，通過抑制糖異生、促進(jìn)肝糖原合成，提供能量，減輕蛋白質(zhì)和脂肪分解，從而改善圍術(shù)期代謝改變[35]。但是，有關(guān)術(shù)前口服碳水化合物對 PMI 的影響還未見研究。

3總結(jié)

綜上所述，圍術(shù)期能量代謝、營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、脂類、蛋白質(zhì)）代謝改變與 PMI 密切相關(guān)，可以通過手術(shù)及麻醉技術(shù)的提高、選擇保護(hù)心肌的藥物及術(shù)前口服碳水化合物等方式對圍術(shù)期的代謝變化進(jìn)行改善。因此，應(yīng)認(rèn)識并改善圍術(shù)期代謝變化以及盡早預(yù)防、識別 PMI，改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2021-06-08）