梁穎茵 黎規(guī)典 何榮興 王倞 張成

遺傳性肌肉病的診斷傳統(tǒng)上依靠臨床、肌電圖和病理學，基因檢測技術的應用已將疾病認識擴展至分子水平，而MRI和定量MRI（qMRI）的應用將進一步改變肌肉病的診斷模式。MRI和qMRI有可視化、無創(chuàng)性、量化評估活體組織結構和功能等優(yōu)點，近年來，新qMRI技術的出現及后處理方法的進步，可對肌肉組成、結構、機械性能、灌注等多種特性進行量化，擴展其評估遺傳性肌肉病病理改變的潛力。本文擬綜述qMRI技術在遺傳性肌肉病中的應用進展，以期提高臨床醫(yī)師對遺傳性肌肉病量化評估的認識。

一、常規(guī)MRI

遺傳性肌肉病臨床表現重疊多、診斷難度大，肌肉MRI已成為肌肉病診斷的常規(guī)手段，主要評估內容包括：（1）肌肉大小和形狀。（2）脂肪浸潤嚴重程度和分布。（3）水腫嚴重程度和分布。（4）肌肉受累的特定模式。常規(guī)掃描序列包括T1WI、T2WI和短時間反轉恢復（STIR）等。基于目測的半定量分級法可以一定程度上量化肌肉的病變程度，主要采用Mercuri評分（1～4，表1）［1］、改良Mercuri評分（0～4，表2）［2］和改良Fischer分級（0～4級，表3）［3］評估脂肪浸潤嚴重程度，Carlo水腫分級（0～3級）評估水腫嚴重程度（表4）［4］。

表1 Mercuri評分及其MRI表現［1］Table 1.Mercuri scale of muscle images［1］

表2 改良Mercuri評分及其MRI表現［2］Table 2.Modified Mercuri scale of muscle images［2］

表3 改良Fischer分級及其CT或MRI表現［3］Table 3.Modified Fisher 5-point scale of muscle images［3］

表4 Carlo水腫分級及其MRI表現［4］Table 4.Carlo myoedema scale of muscle images［4］

二、定量MRI

MRI技術和后處理軟件的進步擴展了量化評估活體肌肉組織病理改變的潛力，統(tǒng)稱為qMRI，是常規(guī)MRI的有力補充，在評估病程和療效中發(fā)揮重要作用。

1.脂肪分數 脂肪浸潤是先天性或遺傳性肌肉病的重要病理改變［5］。脂肪在組織中的百分比稱為脂肪分數（FF），是量化脂肪浸潤的重要指標。Dixon［6］于1984年首次提出水脂分離的化學位移MRI檢查方法，可同時獲得水脂同相圖和異相圖，這種掃描采集機制為兩點式（0°，180°），即2點Dixon，再通過圖像后處理技術生成僅水或僅脂肪圖像，逐漸發(fā)展出3點及3點以上Dixon。在肌肉病的診斷中可根據每個像素中脂肪百分比建立彩圖并繪制興趣區(qū)（ROI），獲得興趣區(qū)內脂肪分數，從而量化脂肪含量。研究顯示，3點以上Dixon法測量的脂肪分數在任意回波時間（TE）下均是可靠的［7］。Dixon法測量脂肪分數在病情追蹤、療效評價和預后預測等方面均有應用。任意年齡段的Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者股外側肌脂肪分數每升高10%，運動功能喪失風險增加4.11倍，因此，脂肪分數有望成為DMD新藥試驗的臨床功能替代終點［8］。脂肪分數較半定量分級敏感、可靠，眼咽型肌營養(yǎng)不良癥（OPMD）患者大腿和小腿脂肪分數在T1WI Fischer分級改變之前即已升高［9］。相同改變同樣見于肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD）2I型患者，隨訪12個月，14塊受檢肌肉中9塊脂肪分數升高，而Mercuri評分并無明顯變化［10］；脂肪分數還與此類患者的運動功能評估有較好的一致性［11］。脂肪分數亦是糖原貯積?、蛐停℅SDⅡ，亦稱Pompe?。┧幬锱R床試驗療效評估的良好指標。一項為期3年的隨訪研究顯示，行酶替代治療的晚期GSDⅡ型患者和無癥狀患者脂肪分數均明顯升高，酶替代治療組每年平均增加1.9%、無癥狀組為0.8%，且脂肪分數與下肢肌力呈負相關，提示即使采用酶替代治療，肌肉脂肪含量仍持續(xù)增加，肌肉變性過程并未因治療而停止［12］。

2.弛豫時間 弛豫時間系指原子核自旋磁矩自不平衡恢復至平衡的過程。由于弛豫時間直接反映不同物質內部原子核自旋磁矩的相互作用，故可用于區(qū)分不同物質。（1）T2mapping成像：橫向弛豫時間（亦稱T2值）記錄的是，垂直于磁場方向的原子核自旋磁矩自最大值衰減至37%所需的時間。在炎癥、脂肪浸潤和纖維化的病理生理學過程中，水分子活動受限，組織成像出現T2值延長。T2mapping成像是定量計算T2值的成像方法。Johnston等［13］發(fā)現，臀大肌T2值為28.3 ms是正常人群與Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥患者的分界點（靈敏度和特異度均為100%），股外側肌T2值以7.28 ms為分界點（靈敏度為83.3%、特異度為100%）。Kim等［2］認為，T2值與DMD患者肌肉脂肪浸潤和炎癥水腫程度相關，臀大肌T2值最長、股薄肌最短。亦有研究顯示，DMD患者T2值延長早于臨床癥狀出現和常規(guī)MRI改變，可以作為評估激素療效的指標［14］。T2mapping成像與Dixon法聯合應用可以較好地解決嚴重脂肪浸潤影響前者反映炎癥水腫準確性的問題［15］。Wokke等［16］聯合應用這兩項技術發(fā)現，Becker型肌營養(yǎng)不良癥（BMD）患者受累肌肉T2值并未延長，而DMD患者T2值明顯延長，推測前者炎癥反應較輕微。T2mapping成像聯合Dixon法可以較好地同時評估肌肉脂肪浸潤和炎癥水腫程度。（2）T1mapping成像：T1mapping成像是測量縱向弛豫時間（亦稱T1值）的成像方法。T1值在炎癥組織中延長、在脂肪浸潤組織中縮短［17］，T2值在炎癥和脂肪替代組織中均延長［18］?？焖賂1mapping成像業(yè)已應用于心肌研究，強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM）患者心肌T1值較正常對照者可見明顯縮短（394.5 ms對441.4 ms，P＜0.0001），且與左心室質量指數（LVMI）和左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）呈正相關，推測與此類患者存在彌漫性心肌纖維化有關［19］。Marty等［20］采用快速T1mapping成像對比分析正常對照者與BMD患者，并與標準的3點Dixon法比較，結果顯示，正常對照者股外側肌平均T1值為（1199±45）ms、BMD患者則降至（951±206）ms，并且T1值與Dixon法測量的肌肉內脂肪分數呈線性相關（R=-0.98，P＜0.05），提示T1mapping成像在定量檢測肌肉脂肪替代方面具有較大潛力，并且采集時間更加迅速。

3.擴散成像 DWI可以反映水分子在生物組織中的擴散性，即水分子隨機不規(guī)則運動。骨骼肌脂肪變性時水分子擴散減少，活動性炎癥時擴散增加。DTI是DWI的擴展，DWI評價水分子在均勻介質內的各向同性擴散程度，DTI評價水分子在不對稱組織空間（如腦白質、肌纖維）內的各向異性擴散程度。DTI的主要評價指標有部分各向異性（FA）、相對各向異性（RA）、平均擴散率（MD）、表觀擴散系數（ADC）。FA值是擴散的各向異性成分/擴散張量總值的比值，反映各向異性成分占整個擴散張量的比例，取值0～1，0代表最大各向同性的擴散（如在完全均質介質中的水分子擴散），1代表假想下最大各向異性的擴散。RA值是各向異性成分/各向同性成分的比值，與FA值相似，RA值越接近1說明水分子的各向異性程度越高，是分析水分子擴散各向異性最常用的參數。MD通常指ADC，是水分子單位時間內的擴散范圍，ADC是反映組織各向同性的指標。其他評價指標還包括軸向擴散率（AD）和徑向擴散率（RD）。肌纖維是高各向異性結構，當肌纖維排列的完整性、有序性、緊密性破壞（如脂肪浸潤、肌原纖維破壞）時，反映各向異性的指標如FA值下降［21］，故認為DTI可以定量評估肌纖維整體排列的情況。DMD患者肌肉組織被脂肪組織和纖維結締組織填充，肌纖維排列有序性破壞，肌纖維收縮方向不一致，宏觀上可表現為肌無力。此時反映各向同性的指標如ADC值升高，各向異性指標如FA值和RA值下降。Ponrartana等［22］的研究顯示，DMD患者患者肌力與FA值呈負相關，與ADC值呈正相關，但在疾病后期則出現相反結果，因此認為，肌肉脂肪浸潤＞45%可對FA值和ADC值產生影響，但是具體的影響規(guī)律尚待進一步探究。FA值和ADC值與脂肪浸潤（肌纖維排列紊亂而非肌纖維結構破壞）的關系更密切，FA值（r=-0.891，P≤0.0001）和ADC值（r=0.894，P≤0.0001）均與肌肉脂肪分數（MFF）密切相關亦印證這一觀點［22］。擴散張量纖維束示蹤成像（DTT）是DTI技術的進一步發(fā)展，是目前最好的肌纖維可視化技術，可以分析肌纖維的生物力學特性，如羽狀角、肌纖維曲率、肌纖維長度等［23］。肌纖維的生物力學特性受脂肪浸潤和肌萎縮的影響，肌營養(yǎng)不良癥患者肌纖維長度與Dixon法測量的肌肉脂肪分數顯著相關［24］。體素內不相干運動成像（IVIM）是另一種基于擴散的技術，可以同時量化組織灌注和擴散特性［25］。IVIM法目前已應用于灌注相關肌肉損傷的研究。例如，運動后肌肉 損 傷［26-27］、炎 性 肌 病［28］等 。Ran等［29］采 用 大 腿IVIM法聯合T2mapping成像對比分析自身免疫性肌炎和肌營養(yǎng)不良癥患者的ADC值、組織彌散性（D）、T2值、灌注分數（Fp）和偽擴散率（Dp），結果顯示，肌營養(yǎng)不良癥患者肌肉ADC值、D值和T2值均低于，Fp值高于自身免疫性肌炎患者，而Dp值組間差異無統(tǒng)計學意義；其中尤以D值區(qū)分自身免疫性肌炎與肌營養(yǎng)不良癥的特異度最高（75.60%）?？傊?，多種擴散成像技術均在肌肉病變靜止和運動后的潛在病理生理學過程中發(fā)揮重要作用。

4.磁共振波譜 MRS通過原子核在不同組織環(huán)境中的化學位移以獲得組織代謝物的信息，常用原子核有1H、31P、23Na和13C。MRS可發(fā)現肌肉輕度脂肪浸潤產生的代謝物異常，故可追蹤整個病程肌肉代謝物的可逆性或不可逆性改變，可資鑒別早期與晚期病變。MRI掃描儀大多僅配備1H-MRS所需的硬件和軟件，掃描其他原子核還需其他專用的硬件和軟件。（1）1H-MRS：1H-MRS可以有效量化肌營養(yǎng)不良癥患者的肌肉脂肪濃度，特別是DMD［30］，其測量的肌肉脂肪分數可以作為評價疾病進程的生物學標志物［31］。1H-MRS無創(chuàng)性、實用、可重復的特點，可作為DMD皮質類固醇激素治療效果的追蹤量化指標［31］。肌肉含水量（尤其是炎癥水腫）可影響1H-MRS檢測結果，故應用時應盡量避開急性炎癥水腫區(qū)域。（2）31P-MRS：肌肉組織高能磷酸化合物含量較高，是31P-MRS檢測的最理想器官。31P-MRS可檢出細胞能量代謝過程中的含磷生物分子，如磷酸肌酸（PCr）、ATP和無機磷酸（Pi），膜磷脂代謝產物磷酸單酯和磷酸二酯（PDE）也是常被研究的含磷生物分子［32］；31P-MRS還可間接反映組織pH值［32］。然而其應用受設備硬件的限制，未能在臨床中廣泛開展。Pi及其代謝物特別是PDE、Pi與代謝物比值不僅可以反應肌肉能量代謝，還可以作為預測脂肪浸潤的生物學標志物，Hooijmans等［33］對DMD患者行3點Dixon法聯合31P-MRS檢測，發(fā)現存在嚴重脂肪浸潤的肌肉PDE/ATP比值、Pi/PCr比值、T2值和pH值均顯著增加，存在輕度脂肪浸潤的肌肉僅PDE/ATP比值和T2值顯著增加；DMD患者肌肉PDE和T2值增加發(fā)生于脂肪替代前，早期迅速升高，晚期仍保持較高水平，提示PDE含量聯合T2值可作為評估肌肉早期損傷和疾病進展的生物學標志物。（3）23Na-MRS：鈉在維持細胞內外電荷濃度梯度中起重要作用，先天性肌強直（MC）患者肌細胞內外鈉離子濃度異常可影響肌膜穩(wěn)定性而出現肌無力［34］。23Na-MRS研究顯示，DMD患者肌細胞內鈉離子濃度升高，發(fā)生細胞內水腫［35］。Nagel等［36］采用低劑量利尿藥依普利酮治療DMD患者，23Na-MRS顯示依普利酮治療后肌細胞內鈉離子濃度下降較激素治療更明顯，即肌細胞水腫明顯減輕，提示依普利酮可能對DMD有益，因此認為，23Na-MRS可以作為療效評價的指標。DM屬于鈉離子通道病，故認為采用23Na-MRS研究DM的組織鈉濃度（TSC）及其病理生理學機制更有優(yōu)勢。由于鈉的信噪比（SNR）較低，23Na-MRI須在高場強下完成，目前的3.0T或7.0T MRI掃描儀均可基本達到這一要求，其應用前景將越來越廣闊。（4）13C-MRS：受到硬件條件的限制，13C-MRS極少應用于遺傳性肌肉病。糖原中含有較多碳原子，理論上13C-MRS在糖原代謝異常肌肉病中有廣闊的應用前景。近年來，該項技術開始應用于成人發(fā)病的GSDⅡ型患者肌肉糖原貯積情況的檢測［37］。

5.磁化轉移 磁化轉移（MT）技術是一種新型MRI技術，通過物理方法增加圖像對比度或制造新的對比，以描述組織-水質子的相互作用。組織中水分子分為自由水（不依附蛋白質分子）和結合水（依附蛋白質分子），MT成像時先給組織施加一個預脈沖，使蛋白質和結合水獲得能量而自由水不被激發(fā)，獲得能量的蛋白質和結合水將能量傳遞給其周圍自由水的過程即為磁化轉移。施加預脈沖后，組織中自由水產生不同程度的飽和效應，正式成像時組織信號強度不同程度降低，這種由于磁化轉移現象造成的對比稱為磁化轉移對比（MTC）。某些肌肉病早期病變時，自由水含量變化較小，但結合水含量已發(fā)生變化，通過MT成像測量磁化轉移率（MTR）可以定量分析組織損害程度，并發(fā)現早期病變。目前MT成像尚未在遺傳性肌肉病中充分開展，2021年Nu?ez-Peralta等［38］的MT成像研究顯示，GSDⅡ型患者肌肉磁化轉移率較正常對照者顯著降低（45.5±8.5對51.7±2.3，P＜0.05），提示磁化轉移率是反映肌肉損害和變性程度的敏感指標。

6.磁共振彈性成像 磁共振彈性成像（MRE）可以量化組織彈性特征，是一種定量評價組織機械屬性的檢查方法，可用于評估正常和受損肌肉的僵硬程度［39］。目前主要采用剪切波彈性成像（SWE）評估DMD患者的肌肉剛性，Pichiecchio等［40］認為，DMD患者下肢肌肉剛度增加。目前MRE成像尚未廣泛應用于遺傳性肌肉病領域，預計率先應用于DMD等肌肉彈性明顯改變的肌肉病。

7.灌注成像 血氧水平依賴（BOLD）是一種通過神經元激活前后產生的血氧飽和水平變化而成像的技術，用于評估腦灌注。靜息狀態(tài)下肌細胞代謝無大幅度的氧合水平波動，因此BOLD成像在肌肉病中的應用受到一定限制。2020年，Huang等［41］聯合BOLD成像和T2mapping成像研究運動前后腰段脊旁肌的激活情況，并獲得成功。2021年，Lopez等［42］采用BOLD成像研究DMD患者肌肉收縮前后的微循環(huán)情況，與正常對照者相比，DMD患者脛骨前肌和趾長伸肌峰值BOLD反應降低（P＜0.001），提示DMD患者可能存在微血管功能損害。

8.遺傳性肌肉病的qMRI選擇 遺傳性肌肉病最突出的病理學特征之一是肌肉脂肪浸潤、纖維組織增生，肌肉組織最終被脂肪組織和纖維結締組織替代。因此，qMRI主要基于肌肉內脂肪的檢測和量化。其他病理表現還包括炎癥、纖維紊亂、代謝異常和微循環(huán)異常等，不同qMRI技術側重反應的肌肉病理生理學情況參見表5。

表5 qMRI技術及其所評估的肌肉病理改變Table 5.Summary of qMRI technique and the corresponding muscle pathology

綜上所述，常規(guī)MRI在遺傳性肌肉病的診斷中占據重要地位，近年興起的qMRI技術層出不窮，許多有前景的技術如果能夠充分開展，將極大推動遺傳性肌肉病的研究進展。多種技術聯合應用成為研究趨勢，如Dixon法與T2mapping成像聯用，Dixon方法、T2mapping與DTI聯用，Dixon法與1H-MRS聯用，IVIM法與T2mapping成像聯用等。結合遺傳分析、神經肌肉病、病理學和神經肌肉影像學的多學科診療模式（MDT）可能是未來遺傳性肌肉病的常規(guī)診療模式。

利益沖突無