劉 洋，吳先哲，馬幸雙，何 鵬，王富友，羅彥鳳△

(1.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院生物流變科學(xué)與技術(shù)教育部重點實驗室 400030；2.重慶市光學(xué)機械研究所 401123；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，重慶 400038)

結(jié)合三維(3D)打印技術(shù)的個性化醫(yī)療手段可為患者量身定制符合其個人需要的植入假體，已成為現(xiàn)今臨床醫(yī)療的新趨勢[1-3]。植入假體的設(shè)計是決定假體臨床應(yīng)用成敗的關(guān)鍵。為此，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會發(fā)布了一系列與3D打印假體設(shè)計相關(guān)的團體標(biāo)準(zhǔn)[4-6]。這些團體標(biāo)準(zhǔn)對假體設(shè)計的流程和各設(shè)計環(huán)節(jié)進行了規(guī)范，其核心目的是保證假體幾何尺寸與缺損部位相匹配，并且在體內(nèi)工況環(huán)境中假體不被破壞。骨組織是一種力敏感性組織，其受力狀態(tài)直接影響骨組織的生長狀態(tài)。假體植入后其周圍骨組織的受力狀態(tài)與假體對力學(xué)載荷的傳遞密切相關(guān)。因此，在假體設(shè)計時，還需要從骨生物力學(xué)和力生物學(xué)的角度考慮假體的設(shè)計。鉭金屬是一種具有優(yōu)異抗腐蝕性、良好抗磨損性的金屬材料[7]。多孔鉭在臨床上具有優(yōu)異的促骨融合能力，這使得多孔鉭成為一種備受青睞的骨科生物材料[8-11]。但同時，鉭又是一種密度大、熔點高、價格貴的金屬生物材料。在多孔鉭植入假體的設(shè)計中，也應(yīng)該考慮鉭的這些特征。本文通過總結(jié)多孔鉭髁骨假體、人工膝關(guān)節(jié)置換翻修術(shù)脛骨缺損多孔鉭假體、大段脛骨缺損多孔鉭假體等多類個性化假體設(shè)計的實踐經(jīng)驗，從骨生物力學(xué)和力生物學(xué)的角度，結(jié)合鉭金屬的特征，嘗試梳理出多孔鉭假體的設(shè)計原則，以期提高多孔鉭植入假體臨床應(yīng)用的安全性、有效性、經(jīng)濟性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2017年11月至2020年11月，課題組共開展了53例3D打印多孔鉭植入假體的設(shè)計。設(shè)計案例資料見圖1。

圖1 多孔鉭植入假體設(shè)計案例及部位分布

1.2 方法

多孔鉭植入假體的設(shè)計流程見圖2，包括：(1)主刀醫(yī)生根據(jù)臨床需求確定診療方案，提出假體的定制要求；(2)工程師根據(jù)定制要求設(shè)計開發(fā)假體，判定假體是否滿足要求；(3)主刀醫(yī)生選擇和確定最優(yōu)的假體模型。假體的整個設(shè)計過程涉及緊密的醫(yī)工交互，設(shè)計工程師從生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)體系的角度，將主刀醫(yī)生需求轉(zhuǎn)化為工程內(nèi)容，同時限定醫(yī)生間自由度，確保性能穩(wěn)定性，而醫(yī)生在設(shè)計開發(fā)的各個環(huán)節(jié)均有深度主導(dǎo)性[12]。

圖2 多孔鉭植入假體設(shè)計的基本流程

通過綜合考慮假體(尺寸、力學(xué)性能)、骨組織(生物力學(xué)、力生物學(xué)特征)及鉭材(密度、價格)的影響，總結(jié)多孔鉭植入假體設(shè)計的基本原則。

2 結(jié) 果

2.1 基本原則

多孔鉭植入假體在體內(nèi)的主要作用是替代缺損骨組織，因此植入假體與骨缺損部位的解剖匹配性，以及假體在體內(nèi)工況條件下的力學(xué)安全性是假體設(shè)計時需要考慮的首要因素。此外，假體與骨缺損周圍骨組織接觸并將體內(nèi)工況下的力學(xué)載荷傳遞給骨組織。骨組織接受到的力學(xué)載荷的大小影響骨組織生長。只有當(dāng)骨組織接受到合適大小的力學(xué)載荷時，骨組織才會正常生長。受力不足，則會引起骨吸收；受力過大，則會破壞骨組織。因此，工程師在設(shè)計多孔鉭植入假體時需綜合考慮假體及與假體接觸的骨組織的理化和生物學(xué)特征。本課題組從53例多孔鉭植入假體的設(shè)計經(jīng)驗和臨床應(yīng)用效果中梳理出了假體設(shè)計需遵循的“四性原則”，即尺寸匹配性原則或解剖匹配性原則、假體安全性原則、骨組織受力有效性原則和骨組織安全性原則。

2.1.1解剖匹配性原則

解剖匹配性原則是指所設(shè)計的假體的幾何形狀需要與骨缺損尺寸或骨缺損部位的解剖結(jié)構(gòu)相匹配。引入尺寸系數(shù)k，代表假體幾何尺寸與骨缺損尺寸的比值。k值的大小與病變部分、假體形狀和3D打印技術(shù)類型有關(guān)。本課題組通過53個病例的設(shè)計實踐，發(fā)現(xiàn)k值通常在0.9～1.1。具體的數(shù)值需與主刀醫(yī)生討論確定。對采用相同技術(shù)打印的相同部位或類似部位的多孔鉭假體，經(jīng)臨床多次驗證為合理的k值，可作為主刀醫(yī)生和假體設(shè)計工程師的參考。合理的k值不僅可以實現(xiàn)假體的解剖匹配性，而且有利于手術(shù)的順利開展。

2.1.2假體安全性原則

假體設(shè)計的首要要求是保證假體在患者體內(nèi)工況下不滑移、不破壞，即具有良好的“假體安全性”。假體安全性原則的判斷依據(jù)：(1)假體位移小于0.15 mm；(2)且假體應(yīng)力小于假體屈服強度或破壞強度(無塑性變形情況)。

2.1.3骨組織受力有效性原則

骨組織受力有效性原則是指假體植入體內(nèi)后能傳遞足夠的力學(xué)載荷給鄰近的宿主骨組織以刺激患者宿主骨的生長，而不會因為彈性模量過高而引起應(yīng)力屏蔽效應(yīng)。建議以應(yīng)變(ε)作為骨組織受力有效性原則的考察指標(biāo)：ε=σ/E，其中σ為假體鄰近骨組織在體內(nèi)工況下所受的應(yīng)力，E為假體鄰近骨組織的彈性模量。當(dāng)通過假體傳遞到骨組織的載荷使骨組織的應(yīng)變?yōu)?00～2 000 με時，可視假體滿足骨組織受力有效性原則。

2.1.4骨組織安全性原則

假體植入后通過假體傳遞到患者骨組織的力學(xué)載荷不能過高而損壞宿主骨，這就是骨組織安全性原則。骨組織的力學(xué)性能與患者個體和組織部位有關(guān)。當(dāng)通過假體傳遞到骨組織的最大應(yīng)力不超過骨組織的最低強度或文獻報道最低值時可視為骨組織安全。為安全起見，建議將骨組織的屈服強度作為骨組織破壞的閾值，即在體內(nèi)工況條件下通過假體傳遞到骨組織的應(yīng)力低于骨組織的屈服強度時可視為滿足骨組織安全性原則。

2.1.5成本最低化原則

鉭是一種密度大、價格高的金屬材料。因此，在滿足以上4個原則(“四性原則”)的基礎(chǔ)之上，還需結(jié)合臨床需求和主刀醫(yī)生的建議，從減少重量、降低成本的角度設(shè)計多孔鉭的孔徑和絲徑等參數(shù)，選擇合適的多孔鉭假體模型。

2.2 患者臨床結(jié)局

按照此“四性原則”設(shè)計的多孔鉭植入假體，在臨床植入患者體內(nèi)后，經(jīng)隨訪(最長隨訪時間3年)患者缺損部位功能恢復(fù)良好，無1例失敗。

3 討 論

個性化多孔鉭植入假體因鉭材優(yōu)良的生物相容性和假體的解剖匹配性而在骨缺損修復(fù)中倍受關(guān)注，但有關(guān)多孔鉭假體設(shè)計需遵循的基本原則，目前尚缺乏較全面的總結(jié)。本文從假體(尺寸、力學(xué)性能)、骨組織(生物力學(xué)、力生物學(xué)特征)及鉭材(密度、價格)3個方面提出了假體設(shè)計需遵循的“四性原則”和成本最低化原則。該設(shè)計原則的提出對保證個性化多孔鉭植入假體的安全性、有效性和經(jīng)濟性有良好的指導(dǎo)意義。

假體的解剖匹配性是假體設(shè)計需滿足的首要原則?！捌ヅ洹钡睦硐牒x是假體尺寸與患者缺損部分的尺寸完全相同。但在實際設(shè)計中，需考慮3D打印的誤差及臨床手術(shù)的可操作性。因此，假體設(shè)計的最終尺寸可能大于或小于缺損部位的尺寸，多數(shù)情況是小于骨缺損部位的實際尺寸。本課題組在假體設(shè)計中首次引入尺寸系數(shù)k這一參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)這一參數(shù)在相同部位或類似部位的多孔鉭假體設(shè)計中具有很強的參考性，這對于提高假體解剖匹配性，縮短假體設(shè)計時間有重要意義。

假體力學(xué)安全性也是現(xiàn)有金屬假體設(shè)計重點關(guān)注的指標(biāo)，但缺乏較全面的定量評價指標(biāo)。大量研究證明，假體與骨界面的微移動是影響假體周圍骨組織生長的重要因素[13-17]。早期研究表明，當(dāng)假體和骨骼界面的初始位移超過0.15 mm時，假體周圍的骨組織生長將受到抑制，假體周圍會形成軟的結(jié)締組織[13-14]。隨著假體表面處理技術(shù)的發(fā)展和多孔假體的出現(xiàn)，假體表面促骨長入的能力得到增強，使得骨組織對假體初始位移的容忍程度得到一定的增強。當(dāng)在髖關(guān)節(jié)外杯表面噴涂上羥基磷灰石涂層后，關(guān)節(jié)外杯初期滑移超過0.2 mm后才會有植入失敗[15]。盡管如此，為安全起見，建議將假體位移大于0.15 mm作為假體不安全的一個指標(biāo)。此外，作為骨缺損修復(fù)用的多孔鉭假體，通常要求假體在體內(nèi)工況下處于彈性變形范圍內(nèi)，避免塑性變形。據(jù)此，假體在體內(nèi)工況下所受應(yīng)力需低于假體屈服強度。若假體無塑性變形，則假體所受應(yīng)力應(yīng)低于假體極限強度。因此，可以將假體所受應(yīng)力大于屈服強度或破壞強度(無塑性變形情況)作為假體破壞的另一個指標(biāo)。此外，當(dāng)對假體的耐疲勞性有要求時，還需要按臨床要求或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，如“外科植入物部分和全髖關(guān)節(jié)假體第四部分：帶柄股骨部件疲勞性能試驗和性能要求(YY/Y 0809.4-2018)”[18]，把假體的疲勞極限和耐疲勞次數(shù)作為假體力學(xué)安全性的指標(biāo)。

多孔鉭假體在體內(nèi)會與骨組織接觸，并將體重或運動產(chǎn)生的力傳遞給骨組織，使骨組織產(chǎn)生應(yīng)變。在骨組織中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是負(fù)責(zé)平衡骨吸收和骨生長的兩種重要細(xì)胞。這兩種類型的細(xì)胞都對力學(xué)刺激較為敏感，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞通過感受力學(xué)刺激來調(diào)控骨的生長和吸收，其中成骨細(xì)胞誘導(dǎo)骨生長，而破骨細(xì)胞誘導(dǎo)骨吸收。根據(jù)FROST[19]的研究報道，當(dāng)健康成人的皮質(zhì)板骨組織承受低于1～2 MPa的應(yīng)力(或應(yīng)變低于50～100 με)時，骨組織會發(fā)生吸收，其剛度和骨密度下降，而當(dāng)應(yīng)力超過20～30 MPa(或應(yīng)變超過1 000～1 500 με)時，骨組織會發(fā)生生長，骨強度增大，更進一步地，當(dāng)骨組織的應(yīng)力大于60 MPa(或應(yīng)變超過3 000 με)時，骨組織則更容易受到損壞。COWIN[20]也總結(jié)，人體骨組織的生理應(yīng)變范圍為400～3 000 με。這些研究結(jié)果提示，骨組織存在一個受力響應(yīng)窗口或應(yīng)變響應(yīng)窗口，在此窗口以內(nèi)，骨組織感受到的力學(xué)載荷或骨組織發(fā)生的應(yīng)變可以有效刺激骨組織生長。因此，在假體設(shè)計時，應(yīng)當(dāng)保證假體植入后在體內(nèi)工況條件下通過假體傳遞到患者骨組織的力學(xué)載荷或應(yīng)變在此響應(yīng)窗口內(nèi)。但需要注意的是，在設(shè)置該窗口的上下限時需要考慮骨缺損部位和患者的個體特征如性別、年齡等。同一個體不同部位的骨組織，以及同一部位不同年齡個體的骨組織的模量和強度可能存在差異[21]?；颊呷睋p部位骨組織的力學(xué)性能如壓縮模量、屈服強度等很難直接獲得，可根據(jù)患者CT或X線片灰度值進行估算，也可從文獻報道中獲取。盡管人體生理應(yīng)變范圍為400～3 000 με[20]，為安全起見，本課題組把骨組織應(yīng)變?yōu)?00～2 000 με時視為滿足骨組織受力有效性原則。

另一方面，通過假體傳遞到患者骨組織的力學(xué)載荷不能過高而損壞宿主骨，即假體還需滿足骨組織安全性原則。骨組織的力學(xué)性能與患者個體和組織部位有關(guān)。當(dāng)通過假體傳遞到骨組織的最大應(yīng)力不超過骨組織的最低強度或文獻報道最低值時可視為骨組織安全。如有研究測得健康成人的皮質(zhì)板骨組織的屈服強度接近60 MPa；當(dāng)骨組織承受的應(yīng)力大于60 MPa(或應(yīng)變超過3 000 με)時，骨組織容易受到損壞；當(dāng)骨組織承受的應(yīng)力大于120 MPa(或應(yīng)變超過25 000 με)時，骨組織發(fā)生斷裂[19]。為安全起見，本課題組建議將骨組織的屈服強度作為骨組織破壞的閾值，即在體內(nèi)工況條件下通過假體傳遞到骨組織的應(yīng)力低于骨組織的屈服強度時可視為滿足骨組織安全性原則。

最后，鉭的高密度和高價格是影響多孔鉭假體臨床應(yīng)用和推廣的重要因素。因此，本課題組建議還應(yīng)從減少重量、降低成本的角度設(shè)計多孔鉭，但前提是不能違反“四性原則”。

綜上所述，3D打印個性化多孔鉭假體的設(shè)計需要同時考慮“四性原則”，即假體的解剖匹配性、假體安全性、骨組織受力有效性和骨組織安全性原則。設(shè)計工程師確定“假體安全性原則”“骨組織受力有效性原則”“骨組織安全性原則”下的具體指標(biāo)，而“解剖匹配原則”下的具體指標(biāo)由設(shè)計工程師和醫(yī)師共同確定。設(shè)計工程師根據(jù)確定的指標(biāo)評估假體是否滿足“四性原則”。在滿足“四性原則”的基礎(chǔ)之上，醫(yī)師再結(jié)合手術(shù)方案從減輕假體重量，降低假體成本的角度選擇最合適的多孔鉭假體設(shè)計方案。本“四性原則”是在臨床假體設(shè)計過程中總結(jié)出來的，并在臨床應(yīng)用中得到驗證，對保證個性化多孔鉭植入假體的安全性、有效性和經(jīng)濟性有良好的指導(dǎo)意義。