梅莎莎，宋恩峰

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)自2019年12月在湖北省武漢市被發(fā)現(xiàn)后，由于其強(qiáng)傳染性及流行性，在2020年1月出現(xiàn)全國(guó)范圍的疫情爆發(fā)，被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)列為乙類傳染病，按甲類傳染病進(jìn)行管理。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局根據(jù)前期疫情的救治工作，制定了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，并根據(jù)COVID-19治療的經(jīng)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果進(jìn)行不斷更新，最終更新至第七版。診療方案中制定了中醫(yī)治療方案，并強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療，積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，提高疾病治愈率。本研究利用本院出院的COVID-19患者電子病歷進(jìn)行臨床回顧性研究，評(píng)價(jià)了中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COVID-19的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]。①流行病學(xué)史；②臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀，COVID-19影像學(xué)特征，發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档停馨图?xì)胞計(jì)數(shù)減少；③病原學(xué)檢測(cè)：RT-PCR檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性，病毒基因測(cè)序與已知的新型冠狀病毒高度同源。

1.2臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]。①輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。②普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。③重型：符合以下任何一條，出現(xiàn)氣促，RR≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]/吸氧濃度[Fi(O2)]≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者按重型管理。④危重型：符合以下情況之一者，出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡在18歲以下者；③COVID-19臨床分型為危重型者；④合并有嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病及心腦血管疾病者；⑤嚴(yán)重的肝腎功能不全者。

1.4一般資料 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院15病區(qū)和23病區(qū)2020年1月31日—3月22日收治的53例COVID-19患者電子病歷，均應(yīng)用中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。男28例，女25例；年齡28～83歲；普通型43例，重型10例；合并高血壓病20例，2型糖尿病6例，慢性乙型肝炎2例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)2例，甲狀腺功能減退1例，支氣管哮喘1例，慢性支氣管炎3例。

1.5治療方法 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]給予常規(guī)西醫(yī)治療及中藥湯劑治療。

1.5.1西醫(yī)常規(guī)治療方案 ①臥床休息，保證充分熱量，維持水、電解質(zhì)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)生命體征及氧飽和度；②根據(jù)患者病情予以鼻導(dǎo)管、面罩、高流量吸氧；③予以利巴韋林、阿比多爾、α-干擾素抗病毒，合并細(xì)菌感染予以鹽酸莫西沙星；④炎癥反應(yīng)過(guò)激者予以甲強(qiáng)龍短期治療；⑤免疫功能低下者予以丙種免疫球蛋白。

1.5.2中藥湯劑治療方案 共5個(gè)方劑，普通型和重型各有2個(gè)辨證分型方劑，清肺排毒湯適用于普通型和重型，治療過(guò)程中根據(jù)病情進(jìn)行加減(中藥煎劑由漢口國(guó)藥醫(yī)藥有限公司提供)，每日1劑，水煎400 mL，分2次溫服，3劑為1個(gè)療程。 ①清肺排毒湯組方：麻黃9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、冬花9 g、射干9 g、細(xì)辛6 g、山藥12 g、枳實(shí)6 g、陳皮6 g、藿香9 g。②普通型方劑。a.濕毒郁肺證,組方：生麻黃6 g、苦杏仁15 g、生石膏30 g、生薏苡仁30 g、茅蒼術(shù)10 g、廣藿香15 g、青蒿草12 g、虎杖20 g、馬鞭草30 g、干蘆根30 g、葶藶子15 g、化橘紅15 g、生甘草10 g。b.寒濕阻肺證,組方：蒼術(shù)15 g、陳皮10 g、厚樸10 g、藿香10 g、草果6 g、生麻黃6 g、羌活10 g、生姜10 g、檳榔10 g。③重型方劑。a.疫毒閉肺證,組方：生麻黃6 g、杏仁9 g、生石膏15 g、甘草3 g、藿香10 g、厚樸10 g、蒼術(shù)15 g、草果10 g、法半夏9 g、茯苓15 g、生大黃5 g、生黃芪10 g、葶藶子10 g、赤芍10 g。b.氣營(yíng)兩燔證,組方：生石膏30～60 g、知母30 g、生地30～60 g、水牛角30 g、赤芍30 g、玄參30 g、連翹15 g、丹皮15 g、黃連6 g、竹葉12 g、葶藶子15 g、生甘草6 g。

1.6觀察指標(biāo) ①觀察住院時(shí)間及核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。②中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療12～15 d觀察肺部CT吸收情況，肺部CT滲出病灶面積縮小60%為明顯吸收，縮小30%為部分吸收，縮小<30%為未吸收。③比較治療前及治療12～15 d后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平和CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1住院時(shí)間及核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 53例患者住院時(shí)間為25(18，36)d，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為19(8.5,30.5)d。

2.2肺部CT吸收情況 肺部CT明顯吸收26例(49.06%)，部分吸收26例(49.06%)，未吸收1例(1.88%)。

2.3治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平明顯低于治療前(P均<0.05)，淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)明顯高于治療前(P均<0.05)。見表1。

表1 53例COVID-19患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

時(shí)間降鈣素原/[M(P25,P75),ng/mL]CD3+計(jì)數(shù)/[M(P25,P75),個(gè)/μL]CD4+計(jì)數(shù)/[M(P25,P75),個(gè)/μL]CD8+計(jì)數(shù)/[M(P25,P75),個(gè)/μL]治療前0.053(0.035,0.082)637(326,904)417(188,588)204(99,328)治療12～15d后0.047(0.033,0.050)1036(836,1130)651(534,741)346(272,399)t/z3.7855.0424.9354.710P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間發(fā)生胃痛2例、食欲下降3例、腹瀉5例，經(jīng)過(guò)護(hù)胃、止瀉等對(duì)癥治療后癥狀緩解。

3 討 論

COVID-19臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、咳嗽、乏力、胸悶氣喘、納差為主[2-3],具有強(qiáng)傳染性及流行性，感染患者癥狀相似，常為接觸者同時(shí)患病，屬于中醫(yī)“病疫”范疇[4]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似?！眳怯挚稍凇稖匾哒摗分兄赋觯骸皽匾咧疄椴?，非風(fēng)非寒非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感?！眳蔷贤ㄗ宰⒃唬骸皽匾哒?，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是，若役使然也?！备鞯刂嗅t(yī)專家根據(jù)COVID-19的臨床癥狀及舌脈表現(xiàn)認(rèn)為病因是“濕”“毒”“熱”“瘀”，病位在肺，病機(jī)為“濕熱”和“寒濕”，根據(jù)病情輕重進(jìn)行辨證分型[5]。常見證型有寒濕郁肺證、濕熱蘊(yùn)肺證、疫毒閉肺證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證[6]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》[1]在西醫(yī)臨床分型的基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證，每個(gè)證型給出具體方劑，其中清肺排毒湯適用于輕型、普通型及重型患者。第六版診療方案中的方劑均是根據(jù)經(jīng)方化裁而來(lái)，如麻杏石甘湯、達(dá)原飲、藿香正氣散、三仁湯、四逆湯、竹葉石膏湯等。中醫(yī)藥參與能夠提高治療有效率，在緩解臨床癥狀、促進(jìn)康復(fù)及提高生存率方面均表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)[7]。

本研究收集的病例在西醫(yī)常規(guī)治療的同時(shí)參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》進(jìn)行中醫(yī)辨證論治。西醫(yī)常規(guī)治療以臥床休息、氧療、抗病毒、抗感染、提高免疫力為主，重型患者可根據(jù)病情需要給予高流量吸氧及機(jī)械通氣。

本研究中有一半以上患者合并有基礎(chǔ)疾病，合并癥主要有高血壓病、2型糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎、哮喘、慢性乙型肝炎、甲狀腺功能減退，患者易感可能與免疫疫力低下、伴有基礎(chǔ)疾病有關(guān)?；颊咦≡杭昂怂徂D(zhuǎn)陰中位時(shí)間分別為25 d和19 d。肺部CT吸收情況有效率為98.12%，可見中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療可促進(jìn)肺部滲出性病變的吸收。

治療前患者淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)明顯低于正常值，提示患者細(xì)胞免疫功能受損。有研究表明在SARS流行期間，淋巴細(xì)胞及其亞群持續(xù)性降低是疾病進(jìn)展的標(biāo)志，同時(shí)CD4+、CD8+降低提示預(yù)后不良[8]。COVID-19初期淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)量下降，抗病能力降低，因細(xì)胞免疫在機(jī)體對(duì)抗病毒中起主要作用，COVID-19患者在病情進(jìn)展加重時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)持續(xù)降低[9-10]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，死亡的概率就越大，與COVID-19嚴(yán)重程度和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[11-12]。治療后淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)明顯上升，提示中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療能提高患者免疫力。

治療前患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平明顯高于正常值，治療后上述指標(biāo)較治療前明顯降低，提示中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療能有效控制機(jī)體炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)降低及炎癥因子的升高與COVID-19發(fā)病進(jìn)展程度成正相關(guān)，若治療后能提高淋巴細(xì)胞數(shù)量及降低炎癥因子可有效控制病情的發(fā)展[13]。多項(xiàng)臨床研究表明COVID-19患者CRP升高提示預(yù)后差和死亡率高，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-16]。降鈣素原的升高一般是由于細(xì)菌感染引起，本研究患者治療前降鈣素原水平明顯高于正常值，提示在新冠病毒感染的同時(shí)合并有細(xì)菌感染。有研究發(fā)現(xiàn)危重患者降鈣素原水平比普通患者高，死亡患者降鈣素原水平顯著高于非死亡患者[17]。本研究結(jié)果顯示，中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療有抗細(xì)菌感染的作用。

患者治療期間有胃腸道癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，因患者治療期間同時(shí)服用多種抗病毒藥物、中藥湯劑、抗生素及基礎(chǔ)疾病藥物等，因此無(wú)法判斷導(dǎo)致胃腸道癥狀的原因，同時(shí)也不能排除是COVID-19的臨床表現(xiàn)之一。

本研究為臨床回顧性研究，因收集的病例數(shù)量有限，可能對(duì)數(shù)據(jù)分析會(huì)有一定影響。但就目前數(shù)據(jù)分析結(jié)果來(lái)看，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)藥治療可明顯促進(jìn)肺部炎癥滲出的吸收，同時(shí)能夠提高機(jī)體免疫力，控制炎癥反應(yīng)，改善疾病預(yù)后。因此，在COVID-19治療中建議早期使用中藥阻止疾病惡化，縮短病程；中期使用中藥以減輕臨床癥狀、不良反應(yīng)及并發(fā)癥；康復(fù)期使用中藥以促進(jìn)身體各項(xiàng)功能的恢復(fù)，特別是肺功能的恢復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生[18]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。