陳申達(dá) 蔣鋒利 蔡松 孔維鑫 張晶 任士杰 王金娥 張立山

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases，ILD)是一組以炎癥和肺纖維化為特點(diǎn)的彌漫性肺疾病的總稱，病變以肺泡壁為主并累及肺泡周圍組織和與之相鄰的支撐結(jié)構(gòu)。臨床可見(jiàn)干咳，進(jìn)行性呼吸困難，伴肺彌散功能減退和不同程度的低氧血癥，胸部高分辨率CT對(duì)本病的診斷與評(píng)估意義重大，通常早期即可見(jiàn)到小葉間隔增厚及磨玻璃影改變。治療上西醫(yī)采用激素、免疫抑制劑、抗纖維化、抗氧化、肺移植等，但不同類型的ILD治療及預(yù)后不盡相同，有些(如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化)對(duì)激素、免疫抑制劑反應(yīng)差，也有部分患者因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而停藥[1]。中醫(yī)通過(guò)辨證施治隨證加減，在早期改善癥狀、進(jìn)展期延緩病情惡化、晚期減輕并發(fā)癥等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

據(jù)其臨床癥狀表現(xiàn)，本病可歸屬中醫(yī)“肺痹”“肺痿”范疇，肺痹多實(shí)，肺痿偏虛，有學(xué)者認(rèn)為本病初期發(fā)為肺痹，終末期以肺痿為表現(xiàn)[2]。而臨床中肺痿與肺痹又可相兼為病，痹中有痿，痿中有痹的情況更為多見(jiàn)[3-4]。筆者通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ILD患者多涉及腎精虧虛，邪氣痹肺的病機(jī)特點(diǎn)，因而針對(duì)這部分患者，處理好滋腎填精與宣通肺痹兩者的關(guān)系尤為重要，進(jìn)而提出滋腎填精通痹一法。

1 中西醫(yī)對(duì)ILD腎虛肺痹的病機(jī)闡釋

1.1 腎精虧耗是形成ILD的本虛基礎(chǔ)

“陰者，藏精而起亟也”(《素問(wèn)·生氣通天論篇》)，“精化為氣”(《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》)，“夫精者，身之本也”(《素問(wèn)·金匱真言論篇》)。陰藏精于內(nèi)，不斷地化生氣，是構(gòu)成人體和維系生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎中所藏之精，又為五臟六腑之精的根本。從肺腎的關(guān)系來(lái)看，腎主納氣，肺司呼吸，生理上金水相生，經(jīng)脈相連，“腎足少陰之脈，……其直者，從腎上貫肝膈，入肺中……其支者，從肺出絡(luò)心，注胸中”(《靈樞·經(jīng)脈》)。若腎精匱乏，一方面影響腎的納氣功能；另一方面腎精不能上滋于肺，肺體失于腎水濡潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致肺葉痿弱不用。此外，《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》云“衛(wèi)出于下焦”，衛(wèi)氣實(shí)際上是根源于腎的?！端貑?wèn)·四時(shí)刺逆從論篇》中有少陰不足則病肺痹的相關(guān)記載，《馮氏錦囊秘錄》言：“足于精者，百病不生，窮于精者，萬(wàn)邪蜂起?！苯蕴崾灸I精虧耗，衛(wèi)氣化源不足，也是構(gòu)成外邪痹肺的前提條件?，F(xiàn)代研究表明，中醫(yī)的“腎”與人體內(nèi)分泌代謝、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制等相關(guān)，腎虛容易導(dǎo)致自身免疫功能紊亂而發(fā)病[5]。ILD患者也常因腎虛攝納失司，出現(xiàn)氣短、乏力、進(jìn)行性呼吸困難等表現(xiàn)。

1.2 邪氣痹肺是ILD發(fā)病之標(biāo)

筆者認(rèn)為引起ILD的邪痹，依據(jù)來(lái)源及病機(jī)特點(diǎn)的不同，有以下兩種情況：(1)風(fēng)寒暑濕等六淫之邪初犯人體肌表，由外而內(nèi)，痹阻肺脈?！端貑?wèn)·痹論篇》記載了“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺”。葉天士在《素問(wèn)》基礎(chǔ)上，提出六淫致痹說(shuō)：“肺為嬌臟，凡六淫之氣，一有所著，即能致病?！?《臨證指南醫(yī)案·肺痹》)可見(jiàn)外邪之至，會(huì)使肺“失其清肅之令，痹塞不通爽”，遂成肺痹。臨床見(jiàn)到的一些結(jié)締組織病患者合并肺間質(zhì)改變時(shí)，既出現(xiàn)咳嗽、喘息等肺痹癥狀，又表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸疼或無(wú)力、口眼干燥等，可認(rèn)為是外邪(風(fēng)、寒、濕、燥等)痹肺的征象。ILD早期多見(jiàn)此類型，此時(shí)肺痹尚輕，病多在氣分。(2)臟器虛損，氣虛無(wú)力帥血以行，瘀血痹阻肺絡(luò)，阻礙新血生成，日久凝滯而干，形成虛勞“干血”病機(jī)，瘀血痹阻，絡(luò)氣不通為“實(shí)”的一面，氣血不充，絡(luò)虛不榮為“虛”的一面[6-7]。目前的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，應(yīng)用中藥搜剔肺絡(luò)、緩中補(bǔ)虛的方法對(duì)肺纖維化大鼠有一定治療作用[8-9]。干血痹阻肺絡(luò)，臨床可見(jiàn)干咳、胸滿脅脹、肌膚甲錯(cuò)、面色黧黑、口唇發(fā)紺、舌質(zhì)紫黯等表現(xiàn)，胸部HRCT常以蜂窩肺為特點(diǎn)，病變往往進(jìn)展至肺間質(zhì)纖維化階段，此時(shí)邪痹較重，病深及血分。

1.3 肺間質(zhì)纖維化進(jìn)展過(guò)程與“腎虛”“肺痹”密切相關(guān)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將“腎虛”“肺痹”等中醫(yī)概念與ILD的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行廣泛深入研究。中醫(yī)學(xué)的“腎”涵蓋了機(jī)體免疫、內(nèi)分泌(下丘腦—垂體—腎上腺軸)、生殖系統(tǒng)等功能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腎虛動(dòng)物模型中輔助型T細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4、IL-6升高，輔助型T細(xì)胞1(T helper 1 cell，Th1)細(xì)胞因子、γ-干擾素顯著降低，T淋巴細(xì)胞亞群呈Th2優(yōu)勢(shì)的免疫功能紊亂[10]。Th1細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)分泌γ-干擾素，可拮抗肺纖維化的形成，起到保護(hù)作用；Th2細(xì)胞因子釋放的IL-4、IL-13等，能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖、膠原生成和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，促進(jìn)肺纖維化發(fā)生，腎虛時(shí)上述免疫平衡的打破，與ILD發(fā)病機(jī)制中的炎癥損傷及異常修復(fù)有關(guān)[11]?！氨浴闭?，閉也，有阻塞之意。形成肺痹的病因可以是外邪內(nèi)舍于肺，如顆粒、粉塵、煙霧等外源性致病因素吸入，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、血小板衍生生長(zhǎng)因子、IL-4、IL-13等生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子釋放，基質(zhì)金屬蛋白酶/組織金屬蛋白酶抑制劑失衡，肺泡上皮損傷，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，閉阻于肺絡(luò)；也可以是內(nèi)邪干肺，體內(nèi)釋放多種炎癥介質(zhì)，抑制降纖途徑，促纖維效應(yīng)等機(jī)制，形成血液高凝及組織缺血、缺氧的病理狀態(tài)，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的大量激活[12]。“腎虛”與“肺痹”相互作用，相互影響，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

2 動(dòng)靜結(jié)合是滋腎填精通痹法的配伍特點(diǎn)

“其實(shí)者，散而瀉之”“精不足者，補(bǔ)之以味”(《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》)，肺痹屬實(shí)宜通，肺痿本虛當(dāng)補(bǔ)，故滋腎填精通痹法的用藥必定符合動(dòng)靜結(jié)合的規(guī)律。常用動(dòng)藥宣通肺痹，包括：麻黃、桂枝、防風(fēng)、防己等，另如水蛭、地龍等蟲(chóng)類搜剔肺絡(luò)之品，亦屬動(dòng)藥范疇；常用靜藥滋腎填精，如：生地、熟地、枸杞、補(bǔ)骨脂、核桃仁、菟絲子，還可增入鹿角膠、阿膠、蛤蚧等血肉有情之品。動(dòng)藥可制約靜藥的滋膩，靜藥可防動(dòng)藥太過(guò)耗散，動(dòng)靜結(jié)合，相得益彰。因其以腎精虧耗為本，肺為邪痹尚輕，故在藥量上動(dòng)藥與靜藥當(dāng)有所差異，意在處理好滋腎填精與宣通肺痹兩者的關(guān)系。一般滋腎填精的靜藥劑量稍重，而動(dòng)藥當(dāng)以小劑宣通為宜。若肺痹較重或瘀血明顯者，可適當(dāng)增加動(dòng)藥以宣通氣血。動(dòng)藥之中多包含有風(fēng)藥，外能祛風(fēng)散邪，走表護(hù)衛(wèi)，內(nèi)能流通血脈，通肺痹以治標(biāo)。靜藥可滋腎填精以治其本。故動(dòng)靜藥結(jié)合往往能標(biāo)本兼顧，外內(nèi)同治。

3 滋腎填精通痹法的常用方劑

3.1 防己地黃湯兼通絡(luò)祛濕之效

防己地黃湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》：“治病如狂狀，妄行，獨(dú)語(yǔ)不休，無(wú)寒熱，其脈浮?！睔v代醫(yī)家根據(jù)“如狂狀”“妄行”“獨(dú)語(yǔ)不休”，廣泛運(yùn)用于神志病，通常見(jiàn)到患者有長(zhǎng)期失眠、焦慮、抑郁等癥狀。ILD患者若為腎精虧虛，肺脈痹阻，治療當(dāng)滋腎填精，通利血痹，防己地黃湯恰合此種病機(jī)。方中之生地可“逐血痹，填骨髓”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，原方重用至二斤。桂枝色赤入心，合生地交通心腎，合甘草辛甘化陽(yáng)，能宣通上焦心肺氣機(jī)，令血脈流通。ILD多以干咳為主，風(fēng)燥、陰虛多見(jiàn)，防風(fēng)既為風(fēng)藥潤(rùn)劑，勝濕而不傷陰，祛風(fēng)理氣而不燥，又可走表固衛(wèi)以御外邪。防己能通絡(luò)祛濕，張隱庵《本草崇源》謂其：“氣味辛平，莖空藤蔓，根紋如車輻，能啟在下之水精而上升，通在內(nèi)之經(jīng)脈而外達(dá)。”因方中有針對(duì)濕邪的防風(fēng)、防己，故防己地黃湯在滋腎填精通痹法之下又兼有祛濕的作用。

3.2 陽(yáng)和湯法更能溫陽(yáng)祛痰散結(jié)

陽(yáng)和湯出自《外科全生集》：“治鶴膝風(fēng)，貼骨疽，及一切陰疽?！狈矫谝浴瓣?yáng)和”，取其陽(yáng)和一轉(zhuǎn)，陰凝自散之意，因而全方溫陽(yáng)力量更強(qiáng)。方中重用熟地一兩滋腎填精，配伍鹿角膠溫養(yǎng)精血，若氣血虛甚，也可將桂枝易為肉桂以鼓舞氣血。形體豐腴，咯吐白痰，手足易冷，大便易不成形，舌暗胖苔白膩，脈沉細(xì)等陽(yáng)虛痰凝的患者用之，可改善其體質(zhì)狀態(tài)。白芥子能祛皮里膜外之痰，滌除肺中痰涎，配麻黃、桂枝發(fā)越陽(yáng)氣，炮姜溫中陽(yáng)，秉仲景“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”之大法，因此陽(yáng)和湯在滋腎填精通痹的基礎(chǔ)上，更兼溫陽(yáng)祛痰散結(jié)之功?，F(xiàn)代研究表明，某些補(bǔ)腎藥如補(bǔ)骨脂、核桃仁、蛤蚧等均具有增強(qiáng)免疫力、鎮(zhèn)咳、平喘的作用[13]，在治療ILD時(shí)可隨證加減使用。

3.3 炙甘草湯功擅療肺痿定咳喘

炙甘草湯涉及3處條文，《傷寒論》177條“傷寒，脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”；《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》“治虛勞不足，汗出而悶，脈結(jié)悸，行動(dòng)如常，不出百日，危急者，十一日死”以及《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》“治肺痿涎唾多，心中溫溫液液者”。觀“虛勞”“肺痿”“脈結(jié)悸”可知，此型ILD患者多兼心律失常的表現(xiàn)，上焦津液極度匱乏，下焦陰不能支，身體產(chǎn)生虛性代償，故見(jiàn)消瘦，心悸，汗出而悶。此時(shí)，肺痿涎唾多，已無(wú)痰液生成，《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》描述為“息張口短氣者，肺痿唾沫”。炙甘草湯重用生地一斤，與阿膠相伍，共奏益腎填精之功。阿膠為血肉有情之品，《本草新編》謂其“止嗽”“定喘促”“堅(jiān)骨滋腎，乃益肺之妙劑”。麥冬、麻仁、人參、甘草、大棗補(bǔ)養(yǎng)陰血，桂枝配生姜，復(fù)以清酒濃煎，宣通上焦陽(yáng)氣，推動(dòng)血行，且能散寒通絡(luò)。岳美中先生也用本方治療咳喘、涎唾多、心中泛泛惡惡者，確有良效。全方陰藥共占七分，而陽(yáng)藥僅三分，如岳老所言：“陰藥非重量，則倉(cāng)促間無(wú)能生血補(bǔ)血，但陰本主靜，無(wú)力自動(dòng)，必憑借陽(yáng)藥主動(dòng)者以推之勉之?！盵14]

4 病案舉隅

4.1 防己地黃湯治療間質(zhì)性肺炎

患者，女性，62歲，2018年9月6日因“干咳氣短1年半”就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院張立山診室。2016年12月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肺功能(2016年12月13日)：第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值53%，一秒用力呼氣量/用力肺活量比值98%，中重度限制性通氣功能障礙，小氣道病變?yōu)橹鳌Ｐ夭緾T(2016年12月23日)示雙肺可見(jiàn)斑片狀及條索影，以雙下肺為著，右肺下葉外基底段小空腔影，縱膈內(nèi)可見(jiàn)輕度淋巴結(jié)腫大。查體：雙肺底可聞及少許爆裂音。診為間質(zhì)性肺炎，予激素治療后癥狀改善。后當(dāng)?shù)匦乜漆t(yī)院予每天一次口服強(qiáng)的松30 mg/次，兩個(gè)月前減至每天一次、5 mg/次維持劑量。輔助檢查：胸部CT(2018年9月1日)：雙肺下葉見(jiàn)絮狀密度增高影，邊緣模糊，雙肺炎性病變?？滔拢号?～3樓便覺(jué)氣短，陰天時(shí)感胸悶，無(wú)咳嗽，痰少，眠差，晚間10點(diǎn)能入睡，半夜醒來(lái)后難以入睡，納可，口干，偶有口苦，大便正常，近日小便不利，久立后雙腿不自主打顫。舌胖淡紅苔薄膩，脈右沉細(xì)弦，左寸關(guān)沉細(xì)尺弱。中醫(yī)診斷：肺痹(腎精虧虛，肺脈痹阻)。處方：防己6 g、炙甘草6 g、桂枝10 g、茯苓12 g、防風(fēng)10 g、熟地黃90 g，顆粒14劑，水沖服，日1劑，早晚分兩次服。

2018年9月20日二診：患者平臥時(shí)胸悶癥狀改善，痰可排出，爬二樓仍有氣喘，睡眠好轉(zhuǎn)，二便調(diào)，仍覺(jué)口干，伴陣陣汗出。予前方加生曬參12 g、麥冬15 g、五味子10 g，再進(jìn)21劑，服法同前。服藥后患者平臥基本無(wú)胸悶，睡眠明顯改善，二便調(diào)。

患者此后的治療均在防己地黃湯的基礎(chǔ)上加減，隨訪過(guò)程中病情一直穩(wěn)定，胸部CT(2019年9月19日)示斑片及條索影較前明顯吸收。肺功能(2020年6月16日)檢查：第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值83.4%，一秒用力呼氣量/用力肺活量比值102.9%，輕度限制性通氣功能障礙，小氣道功能異常，彌散量輕度減低，肺一氧化碳彌散功能70.8%。激素已減至5 mg，隔日一片，自訴服中藥以來(lái)基本未感冒、無(wú)咳嗽，既往上2樓即喘，現(xiàn)可外出跳廣場(chǎng)舞。

按 本案患者久咳腎虛精虧，攝納失常，表現(xiàn)為進(jìn)行性胸悶氣短，呼吸困難。外加長(zhǎng)期服用激素，耗蝕陰精，腎水匱乏征象展露。腎精虧虛，陽(yáng)無(wú)以化，氣化失司，故見(jiàn)小便不利；水虧則肝木失和，筋脈失養(yǎng)，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，故患者久立后出現(xiàn)雙腿打顫；下焦真陰不足，心腎不能相交，則又苦于夜間眠差；腎水不能上滋肺脈，正氣虛餒，肺脈為邪所痹阻，形成腎虛肺痹之病機(jī)。筆者團(tuán)隊(duì)選用防己地黃湯加減，考慮本患腎精虧損為主要矛盾，生地清熱養(yǎng)陰有余，而滋腎填精不足，故將方中的生地易為熟地，大滋腎水，更能切中病機(jī)，加茯苓祛除飲邪。二診患者癥狀好轉(zhuǎn)，仍口干汗出，予前方合益氣養(yǎng)陰之生脈散。守方加減調(diào)治，患者腎精漸充，正氣恢復(fù)，肺痹得以宣通，故干咳氣短癥狀隨之減輕，復(fù)查影像學(xué)及肺功能較前明顯好轉(zhuǎn)，精神狀態(tài)也大為改善。

4.2 陽(yáng)和湯治療間質(zhì)性肺炎

患者，女性，33歲，2018年4月19日來(lái)診：于外院查胸部CT示：雙肺胸膜下多發(fā)片狀磨玻璃密度影及索條影，雙肺間質(zhì)性改變?？滔拢嚎人裕忍?，量少，色黃質(zhì)黏，胸悶，偶有憋氣，體豐，膚白，手足易冷，伴口干，咽略干，大便成形，既往月經(jīng)極不規(guī)律，推遲，甚至半年一行，偶爾身起疹。舌黯苔薄，脈沉細(xì)滑。中醫(yī)診斷：肺痹(陽(yáng)虛痰凝，瘀血內(nèi)阻)。處方：鹿角膠10 g、麻黃6 g、桂枝15 g、炮姜6 g、熟地黃30 g、白芥子6 g、炙甘草6 g、赤芍10 g、桃仁10 g、茯苓12 g、牡丹皮10 g、蒲公英30 g，顆粒14劑，水沖服，日1劑，早晚分兩次服。

2018年5月3日二診：病情平穩(wěn)，晨起咳出少量黃痰，胸悶明顯減輕，手足易冷，口微苦，大便成形，身未起疹。舌淡紅苔薄，脈沉細(xì)。前方去蒲公英，加黃芩10 g、雞內(nèi)金10 g，顆粒14劑。

守方加減直至2019年6月20日復(fù)診，患者自訴服藥期間病情平穩(wěn)，胸悶、憋氣較先前有明顯改善，月經(jīng)基本1～2月一行。此次復(fù)查肺功能(2019年6月14日)：第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值78%，一秒用力呼氣量/用力肺活量比值84%，肺一氧化碳彌散功能72%，用力肺活量3.33 L。胸部CT(2019年6月20日)與先前對(duì)比，雙肺胸膜下多發(fā)片狀磨玻璃密度影及索條影，較前部分吸收好轉(zhuǎn)。

按 本例患者單純口服中藥改善病情?；颊唧w豐、膚白、手足易冷、脈沉細(xì)滑，陽(yáng)虛是其根本體質(zhì)狀態(tài)。陽(yáng)虛寒痰凝滯，痹阻肺脈可發(fā)為肺痹，癥見(jiàn)咳嗽、咯痰、胸悶而脹。寒凝胞脈，腎精虧損，沖任失調(diào)，因此患者的月經(jīng)始終推遲，甚至半年一行，故選用陽(yáng)和湯溫陽(yáng)化痰，因陽(yáng)虛脈絡(luò)失于溫養(yǎng)，氣機(jī)又為寒痰所遏，肺脈趨于凝滯，復(fù)以桂枝茯苓丸活血通痹。兩方合用，既可溫腎陽(yáng)，填精髓，又能通肺痹，化痰涎，令陽(yáng)氣壯旺，腎精充足，氣血流通，陰凝自散，故藥后胸悶、憋氣癥狀得以改善。

5 討論

ILD是一類涵蓋了200多種可導(dǎo)致肺纖維化疾病的總稱，肺組織的纖維疤痕可引起肺功能不可逆的減退。近年來(lái)西醫(yī)在抗纖維化藥物的研發(fā)上有所突破，即便如此，它的作用仍然有限，且價(jià)格昂貴，難以長(zhǎng)期維持治療。基于此，中醫(yī)方面需不斷探索，豐富ILD的現(xiàn)代病機(jī)理論，歸納總結(jié)新的治療思路與方法。本文論述的滋腎填精通痹一法，針對(duì)ILD“腎虛”和“肺痹”兩個(gè)方面，采用動(dòng)靜結(jié)合的組方思路，臨床可選擇的藥物組方較多。一些方劑如防己地黃湯、陽(yáng)和湯、炙甘草湯等，在治療ILD上共同蘊(yùn)含滋腎填精通痹之法，卻又同中有異。因此對(duì)同樣是腎虛肺痹的ILD患者，還應(yīng)辨清病邪性質(zhì)，結(jié)合患者自身的特點(diǎn)，有針對(duì)性地選方用藥，方能切中病機(jī)，提高臨床療效。