李 濤

（新鄉(xiāng)拓新藥業(yè)股份有限公司，河南新鄉(xiāng) 453000）

2’-脫氧尿嘧啶核苷及其衍生物具有良好的生物活性[1]，在抗病毒和抗癌藥物中發(fā)揮著重要作用，2’-脫氧尿嘧啶核苷經(jīng)過氟化可以合成得到2’-脫氧-5-氟尿苷，2’-脫氧-5-氟尿苷是一種高選擇性、高效低毒的抗腫瘤藥物，具有抑制細胞增殖的作用，對胃癌、結(jié)直腸癌等有較好的療效，因此，合成2’-脫氧-5-氟尿苷的前體2’-脫氧尿苷具有重要的醫(yī)學意義。

文獻報道的2’-脫氧尿苷的合成方法有：

1）以尿苷為原料，經(jīng)過丙酰溴的溴代過程得到溴代并且2’-溴代的嘧啶核苷，然后在鈀碳/醋酸銨體系下進行脫溴氫解，最后堿解脫除?；玫健Ｔ摲磻?yīng)體系用到了較高催化劑量的鈀碳，工業(yè)生產(chǎn)成本較高[2-3]。

2）以尿苷為原料經(jīng)過丙酰溴的溴代酰化過程，再使用Raney Ni體系催化氫化，而Raney Ni 活性過高，生產(chǎn)過程較為危險，不適合進行規(guī)模化生產(chǎn)。這兩種路線都需要經(jīng)過丙酰溴溴代，需要使用3～4當量的丙酰溴，氣味較大，環(huán)境污染嚴重[4-5]。在本課題組前期研究的基礎(chǔ)上，以2，2'-O-環(huán)尿苷為原料，在一定條件下與碘化鈉反應(yīng)，得到2'-I-2'-脫氧尿苷，經(jīng)脫碘后得到2’-脫氧尿苷，合成路線如圖1。

圖1 合成路線圖

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

布魯克公司 AVANCE III HD 600M 核磁共振波譜儀，布魯克公司AVANCE NEO 400M核磁共振波譜儀，安捷倫1200液相色譜儀。2，2’-O環(huán)尿苷。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2’-脫氧-2’-碘尿苷的合成

2，2’-O-環(huán)尿苷（10g，44.2mmol），對甲基苯磺酸（0.1g，0.5mmol），碘化鈉（7.6g，50mmol）乙腈120mL，升溫至80℃回流反應(yīng)5h，降至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉溶液至反應(yīng)液由黃色變?yōu)闊o色透明，減壓濃縮，濃縮物中加入90%乙醇（80mL），加熱溶解，冷卻后有白色固體析出，過濾，濾餅干燥后得到產(chǎn)品2’-脫氧-2’-碘尿苷14.2g，收率91%。

核 磁 數(shù) 據(jù)：1H NMR （600MHz，DMSO-d6）δ11.42 （s，1H），7.86 （d，J=8.1Hz，1H），7.53～7.46 （m，1H），7.19～7.09 （m，1H），6.21 （dd，J=7.9，3.0Hz，1H），6.00 （dd，J=5.5，2.3Hz，1H），5.70 （d，J=8.0Hz，1H），5.18 （t，J=5.1Hz，1H），4.50 （dd，J=7.9，4.8Hz，1H），3.96 （q，J=3.4Hz，1H），3.84 （td，J=5.2，2.8Hz，1H），3.71～3.55 （m，2H）.13C NMR （101MHz，DMSO-d6）δ 163.45，151.11，140.32，125.97，102.81，89.56，86.16，70.69，61.24。

1.2.2 2’-脫氧尿苷的合成

2’-碘尿苷（5g，14.1mmol），10%的濕鈀碳（0.1g）和三乙胺（1.8g，18mmol），加入到乙醇（100mL），室溫攪拌30min，置換氫氣，維持反應(yīng)瓶中的氫氣壓力1atm，室溫攪拌2h，TLC顯示原料反應(yīng)完全，加入2g硅藻土，攪拌10min后，抽濾除去鈀碳，濾液濃縮得到油狀物，再加入80%的乙醇/水（50mL），加熱溶解，冷卻后有白色固體析出，過濾，濾餅干燥后得到產(chǎn)品2’-脫氧尿苷2.96g，收率92%，HPLC 純度 98%。

核磁數(shù)據(jù)：1H NMR （400MHz，DMSO-d6）δ 11.28 （s，1H），7.85 （d，J=8.1Hz，1H），6.15 （t，J=6.8Hz，1H），5.63 （d，J=8.1Hz，1H），5.24 （d，J=4.2Hz，1H），5.00 （t，J=5.2Hz，1H），4.22 （dd，J=3.6，2.1Hz，1H），3.78 （d，J=3.2Hz，1H），3.55 （td，J=5.3，3.8Hz，2H），2.08 （dt，J=7.5，4.6Hz，2H）.13C NMR （101MHz，DMSO-d6）δ 163.45，151.11，140.31，125.97，102.81，89.56，86.16，70.69，61.24。

2 結(jié)果與討論

2’-脫氧-2’-碘尿苷的合成條件優(yōu)化：2，2’-環(huán)尿苷經(jīng)質(zhì)子酸催化加碘得到2’-脫氧-2’-碘-尿嘧啶核苷，對該反應(yīng)條件優(yōu)化可以提高整個合成路線的收率。首先對質(zhì)子酸、溶劑和溫度進行了優(yōu)化篩選，結(jié)果見表1，結(jié)果表明：以甲磺酸為催化劑，以乙腈溶劑，以40%的收率得到2’-脫氧-2’-碘尿苷，隨后嘗試了不同質(zhì)子酸催化劑如三氟甲磺酸、對甲基苯磺酸等，當以對甲基苯磺酸為催化劑時收率可以提高到56%，之后又對不同的溶劑進行條件篩選，發(fā)現(xiàn)以乙醇和乙二醇為溶劑時產(chǎn)物收率反而降低了，所以就使用乙腈作為溶劑，以對甲基苯磺酸作為催化劑，改變反應(yīng)的溫度，當溫度提高到80℃時收率達到91%，溫度繼續(xù)升高后收率反而有所下降，高溫可能會使原料或者產(chǎn)物變質(zhì)。綜和以上對催化劑、溶劑溫度等條件的篩選，合成2’-脫氧-2’-碘-尿嘧啶核苷的反應(yīng)條件為：0.5mmol的對甲基苯磺酸，乙腈為溶劑，80℃反應(yīng)5h。

表1 2’-脫氧-2’-碘尿苷的合成條件優(yōu)化a

反應(yīng)條件：①2，2’-O-環(huán)尿苷（10g，44.2mmol），碘化鈉（7.6g，50mmol），②分離收率。

第二步脫碘的反應(yīng)條件也進行優(yōu)化，由于干鈀碳比較危險，不太適合進行工業(yè)化生產(chǎn)，所以采用了濕鈀碳，方便進行放大生產(chǎn)，同時對鈀碳的用量進行了優(yōu)化，考慮到其催化的反應(yīng)時間和成本，最后采用10%的濕鈀碳，以三乙胺做堿，乙醇為溶劑，1atm的氫氣，室溫條件下以92%的收率得到2’-脫氧尿苷。

3 結(jié)束語

通過和以2，2’-O-環(huán)尿苷為原料，首先在對甲基苯環(huán)酸催化作用下得到2’-脫氧-2’-碘尿苷，再用鈀碳加氫脫碘，通過兩步反應(yīng)以83.6%的收率得到2’-脫氧尿苷。與已有的方法相比避免使用氣味較大的丙酰溴作為溴化試劑，縮短了反應(yīng)步驟，提高了收率。該方法廉價易得，合成步驟短，收率較高，具有很高的工業(yè)應(yīng)用價值。