林 慶，全天問(wèn)，曾義嵐

乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型肝炎感染引起的肝臟病變，使肝臟內(nèi)出現(xiàn)不同程度的橋接和片狀壞死，導(dǎo)致肝功能減退及門靜脈高壓等表現(xiàn)的失代償期肝硬化[1]。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，乙型肝炎肝硬化失代償期患者1年生存率為55%～70%，5年生存率為14%～35%[2]。臨床常采用拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者，可改善肝功能，延長(zhǎng)生存期，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)病毒變異和耐藥性，且停藥后會(huì)反復(fù)發(fā)作，故臨床常聯(lián)用阿德福韋酯以抑制病毒變異、提高治療效果[3-4]。本研究進(jìn)一步分析拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果，并分析可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月—2020年2月本院收治的乙型肝炎肝硬化失代償期300例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡30～75歲；近期未使用核苷類抗病毒藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臟器功能不全者；合并其他類型肝炎病毒感染者；合并惡性腫瘤、心臟病者；長(zhǎng)期大量飲酒者。300例根據(jù)治療方法的不同均分為觀察組和對(duì)照組，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予保肝、利尿等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予拉米夫定(Sun Pharmaceutical Industries Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180032)100 mg每日1次口服；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用阿德福韋酯(悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110088)10 mg每日1次口服。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 2組所有觀察指標(biāo)均在治療前和治療后3個(gè)月進(jìn)行評(píng)定和檢測(cè)。①Child-Pugh評(píng)分及乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率，Child-Pugh評(píng)分5～15分，得分越高說(shuō)明肝臟損傷越嚴(yán)重。②取晨起空腹靜脈血3 ml，離心分離上清液后應(yīng)用熒光定量分析儀檢測(cè)乙型肝炎病毒(HBV)DNA定量水平；應(yīng)用全自動(dòng)分析儀測(cè)定紅細(xì)胞分布寬度(RDW)；應(yīng)用全自動(dòng)生化儀測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。③應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定門靜脈主干內(nèi)徑(PVD)、門靜脈血流量(PVQ)、脾靜脈內(nèi)徑(SVD)、脾靜脈血流量(SVQ)。④觀察并記錄2組并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1Child-Pugh評(píng)分、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA及RDW水平比較 治療后2組Child-Pugh評(píng)分、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA及RDW水平均較治療前改善,且治療后觀察組Child-Pugh評(píng)分及HBV DNA、RDW水平均低于對(duì)照組，HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后Child-Pugh評(píng)分、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA及RDW水平比較

2.2肝功能指標(biāo)比較 治療后2組肝功能指標(biāo)均較治療前改善，且治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，ALB、PTA高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3肝纖維化指標(biāo)比較 治療后2組肝纖維化指標(biāo)均較治療前改善，且治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4炎性因子水平比較 治療后2組炎性因子水平均較治療前改善，且治療后觀察組血清IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后炎性因子水平比較

2.5血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后2組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均較治療前改善，且治療后觀察組PVD、PVQ、SVD及SVQ均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生惡心嘔吐5例，腹痛腹脹3例，頭暈乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐7例，腹痛腹脹及頭暈乏力各4例，肌肉酸痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療后均緩解。

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，乙型肝炎肝硬化發(fā)病率逐年升高。乙型肝炎肝硬化是由于HBV對(duì)肝組織持續(xù)性感染，肝細(xì)胞在長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)下發(fā)展為纖維化，導(dǎo)致肝功能逐漸衰竭，從而出現(xiàn)肝硬化及腹水等炎性并發(fā)癥[6-8]。肝組織在HBV刺激下可加重肝組織炎癥活動(dòng)，若未行有效治療可發(fā)展為肝癌，故尋找安全有效治療藥物至關(guān)重要[9]。

拉米夫定是核苷類似物，可通過(guò)HBV感染和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA合成并抑制HBV復(fù)制，進(jìn)而改善肝臟壞死炎癥性改變并阻止肝纖維化進(jìn)展。但拉米夫定易致病毒變異，再次造成HBV復(fù)制，進(jìn)而加重對(duì)肝功能的損傷[10-12]，同時(shí)長(zhǎng)期服藥會(huì)使病毒產(chǎn)生耐藥，因此臨床常與阿德福韋酯聯(lián)合治療[13]。阿德福韋酯是一種無(wú)環(huán)核苷類似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的阿德福韋二磷酸鹽，再通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物抑制HBV DNA活性以終止DNA鏈延伸，從而抑制病毒復(fù)制[14-15]。HBV DNA是反映HBV感染程度的最直接指標(biāo)；HBeAg是存在于HBV中的蛋白質(zhì)，當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)HBeAg裂解，肝細(xì)胞核內(nèi)HBeAg融入血清，HBeAg陽(yáng)性率升高，故HBeAg是判斷HBV傳染性和復(fù)制繁殖能力的重要標(biāo)志物；Child-Pugh評(píng)分分值越低表示療效越佳[16-17]；RDW是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性參數(shù)，臨床主要用于分析貧血類型，近年研究表明RDW預(yù)測(cè)疾病病死率效能較高[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組Child-Pugh評(píng)分及HBV DNA、RDW水平均低于對(duì)照組，HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，與徐靜等[19]報(bào)道結(jié)果一致，說(shuō)明拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯可有效改善肝硬化癥狀，提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，降低HBV DNA、RDW水平。分析產(chǎn)生上述結(jié)果的可能原因?yàn)槔追蚨?lián)合阿德福韋酯能有效抑制HBV DNA復(fù)制和HBV多聚酶活性，快速有效發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)能保護(hù)肝臟細(xì)胞。

ALB是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，可直接反映肝功能，若肝功能受損其水平會(huì)降低。ALT存在于肝細(xì)胞胞漿中，肝功能受損時(shí)其水平升高，減弱肝臟解毒與代謝能力，從而加重肝臟負(fù)擔(dān)。由于病變肝細(xì)胞不能完成葡萄糖醛酸化，使間接膽紅素升高，進(jìn)而影響膽紅素向膽汁轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膽汁排泄障礙，從而使血清中TBIL含量升高[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，ALB、PTA高于對(duì)照組，與明全等[22]報(bào)道結(jié)果一致，說(shuō)明拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯可顯著改善肝功能損傷，分析原因可能與阿德福韋酯可加強(qiáng)抗病毒治療效果和抑制HBV復(fù)制有關(guān)。HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ是反映肝纖維化程度的有效指標(biāo)[23]，本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ水平均低于對(duì)照組，提示拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療抑制肝纖維化程度優(yōu)于單純應(yīng)用拉米夫定治療。

炎性因子參與了乙型肝炎肝硬化的發(fā)生發(fā)展。IL-1β、TNF-α、IL-10為常見炎性因子，其中IL-1β可使T輔助細(xì)胞分泌IL-2，加重肝內(nèi)炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷；TNF-α可介導(dǎo)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其水平降低說(shuō)明機(jī)體炎癥反應(yīng)減弱，肝細(xì)胞損傷得以抑制；IL-10是免疫應(yīng)答細(xì)胞因子，可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[24-25]。報(bào)道顯示，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療較單純拉米夫定治療更能顯著改善細(xì)胞炎性因子水平[26]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，提示拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療可降低乙型肝炎肝硬化失代償期患者肝細(xì)胞炎性因子水平。本研究還對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示治療后觀察組PVD、PVQ、SVD及SVQ均低于對(duì)照組，提示拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療可降低門靜脈壓力，糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，分析其原因可能與改善肝功能有關(guān)。本研究2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示2種藥物聯(lián)合治療的安全性較高。

綜上，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的效果較好，可有效抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，降低RDW和炎性因子水平，且安全性較高。