編譯 劉迪一

過去幾年，英國樸次茅斯大學(xué)酶創(chuàng)新中心主任、生物學(xué)家約翰?麥吉漢（John McGeehan）一直在尋找一種能夠分解散落于全球各地的總計1.5億噸汽水瓶以及其他塑料垃圾的分子。通過與大西洋兩岸的研究人員合作，麥吉漢找到了一些不錯的對象，但他需要搞定難度極大的任務(wù)：確定那些能扭曲折疊自身形狀、完美進入塑料分子間，然后將它們分開的化合物。

目前，精準分析某種酶的化學(xué)成分是相當(dāng)簡單的，但判斷其三維形狀可能需要長達數(shù)年的實驗分析。因此，當(dāng)麥吉漢博士于2020年秋天了解到倫敦一家名為DeepMind的AI實驗室已經(jīng)創(chuàng)建了一個可以自動預(yù)測酶及其他蛋白質(zhì)形狀的系統(tǒng)后，他詢問該實驗室能否給他的項目提供幫助。

麥吉漢在臨近周末時向DeepMind發(fā)送了一份包含7種酶的清單。短短幾天后，實驗室就返回了全部蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。用麥吉漢博士的話說：“這讓我們的工作進度提前了一兩年?！保溂獫h后來得知AlphaFold實際上只用了幾個小時便完成了任務(wù)。）

眼下，許多生物化學(xué)家都在以和麥吉漢差不多的方式加快自己工作。科羅拉多大學(xué)生物化學(xué)系教授馬塞洛?蘇薩（Marcelo C. Sousa）此前曾在自己的工作中使用過AlphaFold的數(shù)據(jù)，在他看來，新數(shù)據(jù)庫絕對會讓使用者體會到立竿見影的科研助力。“我們自己有一套關(guān)于某種蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)集，而且這個蛋白質(zhì)已經(jīng)被我們研究了10年，但已有的內(nèi)容達不到開發(fā)合適模型的程度。DeepMind同意為我們預(yù)測這個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，然后用15分鐘的時間解決了我們花費10年還沒搞定的問題。”

2021年7月，DeepMind發(fā)布了超過35萬種蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)——它們是驅(qū)動細菌、病毒以及包括人類在內(nèi)所有生物行為的微觀機制。DeepMind新推出的這個超大數(shù)據(jù)庫包括了人類基因組表達的全部蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，以及出現(xiàn)在20種其他生物體（包括小鼠、果蠅和大腸桿菌）內(nèi)的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

這張龐大而細致的生物圖譜提供了大約25萬個以往我們不知道的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，有望幫助我們更好地解析疾病、開發(fā)新藥以及重新利用現(xiàn)有藥物；它還可能催生新型生物工具，例如某種能有效分解塑料瓶并將其轉(zhuǎn)化為易于回收和重復(fù)使用材料的酶。

紐約大學(xué)細胞生物學(xué)系助理教授吉拉?巴巴（Gira Bhabha）表示：“這讓你的工作更超前，影響你思考問題的方式，助你更快解決問題。無論你研究神經(jīng)科學(xué)還是免疫學(xué)，無論你身處生物學(xué)中的哪個領(lǐng)域，它都會很有用。”

科學(xué)家如果能判斷蛋白質(zhì)的形狀，也就可以確定其他分子如何與其結(jié)合。例如，細菌抵御抗生素的機制或許會就此得以揭示，因為細菌是通過表達特定蛋白質(zhì)來抵抗抗生素的。倘若科學(xué)家能搞清楚這些蛋白質(zhì)的形狀，他們就可以開發(fā)出新的抗生素或抵抗細菌耐藥性的藥物。

過去，確定蛋白質(zhì)的形狀需要數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年的反復(fù)試驗，對X射線、顯微鏡和實驗室工作臺上的多種工具的大量調(diào)用，但眼下DeepMind借助其AlphaFold顯著縮短了時間周期。

當(dāng)麥吉漢博士向DeepMind發(fā)送他的酶清單時，他告訴實驗室自己已經(jīng)確定了其中兩種酶的形狀，但并未告知是哪兩種，其目的就在于測試該系統(tǒng)的預(yù)測準確性，而最終的結(jié)果表明AlphaFold的確實力過硬，預(yù)測無誤。

AlphaFold使用所謂的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一個數(shù)學(xué)系統(tǒng)，能通過分析大量數(shù)據(jù)（例如數(shù)千種已知蛋白質(zhì)的物理形狀）來開展預(yù)測，進而完成特定任務(wù)。這和AI語音識別、人臉識別、谷歌翻譯之類在技術(shù)本質(zhì)上并無不同。不過許多專家相信AlphaFold無疑是技術(shù)的集大成者和最強應(yīng)用之一。

DeepMind的科學(xué)家里奇?埃文斯（Rich Evans）在其公司位于倫敦的辦事處工作

現(xiàn)階段AlphaFold預(yù)測蛋白質(zhì)形狀的精確度在63%左右，可與實驗的準確性相媲美。大多數(shù)專家認為，此技術(shù)還需要數(shù)年時間發(fā)展方可臻于化境。劍橋大學(xué)教授蘭迪?里德（Randy Read）說道：“我認為還需要10年，它會有一個徹底的改變?！?/p>

不過系統(tǒng)的準確性并非一個固定值，相比實打?qū)嵉膶嶒灧治觯瑏碜訢eepMind數(shù)據(jù)庫的預(yù)測往往存在準確度的差異，因此數(shù)據(jù)庫的每個預(yù)測都自帶一個“置信度分數(shù)”，用數(shù)字表明它的可信賴程度。DeepMind 研究人員估計，AlphaFold在約95%的情況下可提供一個“好”預(yù)測。

鑒于此，AlphaFold不能完全替代物理實驗，而是應(yīng)該與實驗工作相互支撐，幫助科學(xué)家確定他們應(yīng)該運行哪些實驗，并在實驗不成功時填補空白。

一些科學(xué)家將DeepMind的新數(shù)據(jù)庫與人類基因組計劃進行了比較。人類基因組計劃于2003年完成了全部測序工作，為我們提供了關(guān)于人類基因的完整圖譜。而現(xiàn)在，DeepMind貢獻了人類基因組表達的大約2萬種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這將幫助我們更好地理解人體運作的機制以及應(yīng)對它所出現(xiàn)的種種復(fù)雜問題。

除了應(yīng)用，技術(shù)本身也將繼續(xù)發(fā)展。華盛頓大學(xué)的研究團隊不久前發(fā)表論文，介紹了他們創(chuàng)建的一個名為RoseTTAFold的系統(tǒng)。這一新系統(tǒng)各方面都不遜色于AlphaFold2，甚至速度更快，對計算機處理能力的需求也更低；此外，它也公開共享驅(qū)動系統(tǒng)的計算機代碼——任何人都能使用此技術(shù)，或通過代碼改進它。

英國雷丁大學(xué)教授利亞姆?麥高芬（Liam McGuffin）也曾開發(fā)過一些蛋白質(zhì)折疊軟件，他對AlphaFold的“能力”高度贊賞，但也指出其成功依賴數(shù)十年來的研究成果和公開數(shù)據(jù)：“DeepMind擁有大量資源，能讓數(shù)據(jù)庫始終保持最新狀態(tài)。他們比任何一個學(xué)術(shù)團體都更有能力做到這一點。我認為學(xué)術(shù)界的研究人員最終也會趕上DeepMind，但這個過程急不得，因為我們?nèi)鄙僮銐蛸Y源?！?/p>

實際上，在DeepMind這次公開分享其技術(shù)和數(shù)據(jù)之前，AlphaFold 就已廣泛為各種項目提供了支持。科羅拉多大學(xué)的研究人員正使用該技術(shù)了解大腸桿菌和沙門氏菌等細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的機制，并尋找解決耐藥性問題的方法。加州大學(xué)舊金山分校的研究人員借AlphaFold之力深入探索新冠病毒的奧秘。在AlphaFold的幫助下，科學(xué)家已經(jīng)對其中一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)有了全面理解。

為什么蛋白質(zhì)折疊問題這么難？

蛋白質(zhì)是又長又復(fù)雜的分子，在人體內(nèi)負責(zé)從構(gòu)建組織到對抗疾病的諸多任務(wù)。蛋白質(zhì)像折紙一般折疊成復(fù)雜且不規(guī)則的形狀，而不同的結(jié)構(gòu)決定了它們多樣的功能，因此了解蛋白質(zhì)如何折疊有助于揭示其功能，這反過來又可助力科學(xué)家完成一系列任務(wù)：從針對人體運轉(zhuǎn)機制的基礎(chǔ)研究到設(shè)計新型藥物和治療方法。

蛋白質(zhì)尺寸太小，無法用顯微鏡觀察，因此科學(xué)家不得不使用復(fù)雜且成本高昂的方法（例如核磁共振和X射線晶體學(xué)）間接確定其結(jié)構(gòu)。從理論上說，通過分析氨基酸組成情況來推測蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型是可能的。

氨基酸脫水縮合形成多肽，肽鏈經(jīng)過盤曲折疊形成具有空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。人體中有20 種不同的氨基酸。由于任一蛋白質(zhì)都可以由數(shù)百個單獨的氨基酸組成，每個氨基酸又能向不同方向折疊扭曲，因此分子可能呈現(xiàn)的空間構(gòu)型的數(shù)目極為龐大，達到10300。這使得通過分析氨基酸組成情況來推測蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型停留于理論。那么，借助計算方法——尤其是結(jié)合人工智能——分析預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)逐漸成為更好的選擇。人工智能系統(tǒng)能以已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)集作為材料進行訓(xùn)練，然后基于這些信息來創(chuàng)建自己的預(yù)測。

蛋白質(zhì)折疊難題得到了解決

目前公共領(lǐng)域有大約18萬種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可供使用，每一種都由實驗分析獲得。DeepMind發(fā)布的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測共計約35萬種。需要指出的是，DeepMind的新數(shù)據(jù)與已有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間存在一定重疊，但由于模型的特殊性質(zhì)，具體重疊了多少難以量化。需要強調(diào)的是，AlphaFold貢獻的35萬個結(jié)構(gòu)囊括了98%的人類蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫并非第一個公開的人類蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集，但卻是最全面和準確的。

多年來，不少團隊都在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的賽道上持續(xù)發(fā)力，而DeepMind雄厚豐富的AI人才庫和計算資源助其在激烈競爭中拔得頭籌。

AlphaFold軟件顯著提高了計算蛋白質(zhì)折疊的準確性，正如它在CASP（對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測進行評估，被譽為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的奧林匹克競賽，每兩年舉辦一次）每屆競賽中的表現(xiàn)所證明的那樣

2020年，AlphaFold參加了CASP14比賽，并以超神的預(yù)測準確度讓全場驚艷。CASP的聯(lián)合創(chuàng)始人之一、計算生物學(xué)家約翰?莫爾特（John Moult）表示：“從某種意義上說，‘蛋白質(zhì)折疊’問題得到了解決?！?/p>

CASP14比賽之后，DeepMind又對AlphaFold的程序進行了更新迭代，讓它的運作速度提升15倍之多。DeepMind的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人德米斯?哈薩比斯（Demis Hassabis）說道：“我們平均幾分鐘就能折疊出一個蛋白質(zhì)，而在更多情況下，甚至幾秒鐘的時間也就夠了?！?/p>

在發(fā)布了第一批數(shù)據(jù)后，DeepMind計劃繼續(xù)擴充蛋白質(zhì)庫，EMBL則負責(zé)維護此數(shù)據(jù)庫的工作。EMBL總干事伊迪絲?赫德（Edith Heard）表示，DeepMind希望到2021年年底發(fā)布1億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，“改變我們對生命運作方式的理解”，而且這些數(shù)據(jù)也將是對所有人免費。

資料來源 The New York Times