于言　　劉海艷

[關(guān)鍵詞] 人乳頭瘤病毒;宮頸病變;高危型別;Meta 分析

[中圖分類號(hào)] R711.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）16-0108-06

Meta-analysis of distribution of cervical human papillomavirus types in women of Liaoning region

YU Yan1 LIU Haiyan2

1.Graduate School， Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou? ?121000， China

[Abstract] Objective To research the genotype distribution and infection of human papillomavirus（HPV） in Liaoning Province， so as to provide reference for the screening and treatment strategy of cervical cancer and the development and promotion of HPV vaccine in this region. Methods All the literatures about cervical HPV infection in Liaoning Province from January 2000 to October 2020 in China Biomedical Literature Database， Wanfang Database，VIP Database， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， PubMed， the Cochrane Library and EMbase， and all the research data were collected and examined by two researchers simultaneously. Then， the literature was evaluated and included in the research by NOS scale and cross-sectional research bias risk. Finally， the Meta-analysis was carried out by using Review Manager 5.4 software. Results Finally，a total of 119 753 patients were included， and the total HPV infection rate was 26.2%. The high risk subtypes were HPV16（6.0%）、HPV58（2.8%）、HPV52（2.5%）、HPV53（1.5%）、HPV33（1.3%）、HPV18（1.3%）. The lower risk subtypes were HPV11 （1.4%）、HPV6（1.3%）、HPVcp8304（1.1%）. The HPV infection rate was 45.4%. In the high-grade group， HPV16 was the main subtype， followed by hpv 58， 33， 18， 52.In the low-grade group， HPV16 was still the main subtype， followed by HPV 58， 18， 52， 33. Conclusion HPV16， HPV52， HPV58， HPV53 and HPV33 are the five major susceptible subtypes of women in Liaoning Province. This conclusion can provide reference for the screening and treatment strategy of cervical cancer and the development and promotion of HPV vaccine in this region.

[Key words] Human papillomavirus; Cervical lesions; High risk type; Meta-analysis

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布報(bào)告，宮頸癌是全球第四大癌癥，2018年新發(fā)病例569 847例，死亡311 365例[1]。國(guó)內(nèi)外許多循證醫(yī)學(xué)及流行病學(xué)的研究均證實(shí)，高危型人乳頭狀瘤病毒（High risk human papillomavirus，HR-HPV）的持續(xù)感染是宮頸惡性腫瘤和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。宮頸人乳頭瘤病毒感染在女性中很常見(jiàn)，大多數(shù)亞型在感染后6～12個(gè)月內(nèi)可由免疫系統(tǒng)自動(dòng)清除[3]。在少數(shù)情況下，HPV逃避免疫系統(tǒng)后導(dǎo)致持續(xù)感染，最終發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)腫瘤（CIN）Ⅲ型和（或）侵入性宮頸癌[3]。HPV感染情況較為復(fù)雜，其基因型的分布、流行程度與不同種族、地區(qū)和生活習(xí)慣有關(guān)。了解各地區(qū)及高低級(jí)別宮頸病變中HPV流行程度和型別分布特征對(duì)制定精準(zhǔn)、有指向性的宮頸癌防治及篩查策略至關(guān)重要。本研究通過(guò)Meta分析法評(píng)估遼寧地區(qū)女性HPV基因型在宮頸病變中的感染率和型別分布特點(diǎn)，為宮頸癌的精準(zhǔn)預(yù)防策略的制定提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象應(yīng)來(lái)自遼寧地區(qū)婦科就診（門診或體檢）的所有患者。②利用基因芯片技術(shù)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)的HPV型別。③研究例數(shù)>100例。④檢測(cè)型別至少包括HPV16、18、33、52、58型。⑤當(dāng)發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)研究來(lái)自同一人群時(shí)，選擇樣本量較大者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)數(shù)據(jù)，研究數(shù)據(jù)不完整，不能獲得的文獻(xiàn);②無(wú)法獲得原始研究數(shù)據(jù)的綜述文獻(xiàn);③審查、信件、會(huì)議報(bào)告;④艾滋病毒患者或其他性傳播病原體的研究;⑤非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、The Cochrane Library及EMbase中搜索遼寧省女性HPV型別分布的相關(guān)研究，檢索2000年1月至2020年10月的所有文獻(xiàn)。中文檢索詞包括人乳頭瘤病毒、HPV、宮頸、遼寧省、大連、沈陽(yáng)、錦州、鞍山、撫順、本溪、丹東、營(yíng)口、阜新、遼陽(yáng)、盤錦、鐵嶺、葫蘆島;英文檢索詞包括Human Papillomavirus、HPV、cervix、Liaoning Province、Dalian、Shenyang、Jinzhou、Anshan、Fushun、Benxi、Dandong、Yingkou、Fuxin、Liaoyang、Panjin、Tieling、Huludao。

1.3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由兩名獨(dú)立審查員完成。如果存在差異，則通過(guò)與團(tuán)隊(duì)其他成員協(xié)商以達(dá)成共識(shí)來(lái)解決。從每項(xiàng)研究中獲得以下信息：第一作者及所在醫(yī)院、發(fā)表年份、DNA來(lái)源、HPV檢測(cè)的方法、樣本大小及類型、HPV陽(yáng)性例數(shù)及感染率等。然后采用NOS量表及橫斷面偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)隊(duì)列研究和橫斷面研究質(zhì)量評(píng)估[5-6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata/MP16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Review Manager5.4軟件對(duì)HPV 感染與宮頸病變之間的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析。當(dāng)P>0.05和I2<50%，使用固定效果模型。當(dāng)P<0.05和I2>50%，說(shuō)明存在異質(zhì)性，分析和消除了異質(zhì)性的來(lái)源后若異質(zhì)性仍然存在，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過(guò)繪制森林圖來(lái)評(píng)估潛在的偏差來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

嚴(yán)格地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，然后再經(jīng)過(guò)層層篩選，最終共納入14篇研究，14篇均為中文。篩選的流程及結(jié)果見(jiàn)圖 1。

2.2 納入研究的基本信息

本研究共納入14篇文獻(xiàn)，研究對(duì)象共119 753例，年齡16～ 90歲。其中有4篇研究具有明確的宮頸活檢組織病理結(jié)果，按照宮頸病變程度分成低級(jí)別組（CIN Ⅰ） 及高級(jí)別組（包括 CIN Ⅱ～Ⅲ及宮頸癌）。研究的基本信息見(jiàn)表 1。

2.3 收錄的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)

所收錄的研究包括7篇橫斷面研究及7篇隊(duì)列研究，分別根據(jù)橫斷面研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和NOS量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)收錄的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。滿分共9分，>7分為質(zhì)量高的研究，5～7分為中等質(zhì)量的研究，<5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。分?jǐn)?shù)高說(shuō)明文獻(xiàn)質(zhì)量高，結(jié)果更可信。見(jiàn)表2～4。

2.4 遼寧地區(qū)女性宮頸 HPV 的感染率及型別分布

納入研究病例共119 753例，其中人乳頭瘤病毒感染陽(yáng)性例數(shù)總共22 850例，總HPV感染率為26.2%（95%CI 0.219～0.304）。高危人乳頭瘤病毒感染中位居首位的是HPV16型，其后是HPV 52、58、53、 33、18型。低危人乳頭瘤病毒感染中排第一位的為HPV11型，之后依次是HPV6型、HPVcp8304型。見(jiàn)表5。

2.5 宮頸高級(jí)/低級(jí)病變女性HPV基因型別的Meta分析

研究中有明確的宮頸組織病理結(jié)果的對(duì)象共3819例，其中HPV陽(yáng)性的為1734例，總HPV 感染率為45.4%。在低級(jí)別組，感染率最高的是HPV16型，之后為 HPV 58型、18型、52型、33型; 在高級(jí)別組中感染率排名首位的是 HPV 16型，之后為HPV 58、33、18、52型。見(jiàn)表6，圖2～7。

2.6 低級(jí)別及高級(jí)別宮頸病變中這六種HPV型別的感染率情況

宮頸活檢組織按照病理分為低級(jí)別（CINⅠ）及高級(jí)別宮頸病變組（CINⅡ、CINⅢ、CC）。將高危人乳頭瘤病毒感染中前六位HPV 16、52、58、53、33、18型在兩組中進(jìn)行比較分析。一共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道在低級(jí)別及高級(jí)別宮頸病變中這六種HPV型別的感染率情況，研究對(duì)象共2449例。

3 討論

本研究收集2000年1月至2020年10月限遼寧地區(qū)已發(fā)表的14篇HPV基因型別分布研究，通過(guò)控制這些研究的異質(zhì)性，提高遼寧地區(qū)女性HPV基因型別描述的準(zhǔn)確性。文章中納入的研究對(duì)象是我省所有在婦產(chǎn)科門診就醫(yī)的女性，其中有4篇文獻(xiàn)具有明確的宮頸活檢組織病理結(jié)果。本研究中均采用PCR方法及基因芯片技術(shù)檢測(cè)的HPV基因型別，因此結(jié)果可靠。

研究的數(shù)據(jù)顯示遼寧地區(qū)各年齡段女性宮頸HPV總體感染率為26.2%，最常見(jiàn)的高危HPV類型按感染率的順序依次為：HPV16/58/52/53/33/18型。危險(xiǎn)度低的人乳頭瘤病毒感染中排名前三的是HPV11/6/cp8304型，同趙麗雅等報(bào)道的遼寧地區(qū)女性高危亞型大致一樣。人乳頭瘤病毒感染常見(jiàn)的亞型由高到低依次為16型、52型、58型、53型、33型、18型及31型。同時(shí)HPV基因型在遼寧省不同地區(qū)宮頸病變中的分布不同，提示HPV疫苗的應(yīng)用應(yīng)因地制宜。研究對(duì)象中有宮頸活檢組織病理結(jié)果的3819例，HPV感染率為45.4%。在本次的Meta分析中，低級(jí)別宮頸病變組感染率最高的五個(gè)基因型是HPV16型、58型、18型、52型、33型;高級(jí)別宮頸病變組感染率最高的五個(gè)基因型是HPV16型、58型、33型、18型、52型。根據(jù)“2012年更新的宮頸癌篩查檢查和癌前病變管理的最新共識(shí)指南”，盡管細(xì)胞學(xué)評(píng)估結(jié)果為陰性，但HPV16型或HPV18型感染的婦女應(yīng)首先接受陰道鏡檢查。然而，本研究中，HPV58比HPV18更常見(jiàn)，這表明細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常但HPV58感染的婦女同樣需要陰道鏡檢查。這對(duì)完善我國(guó)宮頸癌篩查和治療策略具有重要意義。因HPV53型在少數(shù)地區(qū)HPV檢測(cè)亞型中缺失，所以HPV53型總感染率居第四位，說(shuō)明HPV53型在遼寧地區(qū)屬于較為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)型別。然而，通用的HPV疫苗對(duì)HPV53型無(wú)效。因此，根據(jù)我國(guó)各地區(qū)HPV基因型的流行和分布特點(diǎn)，研制預(yù)防HPV感染的新型疫苗具有重要意義。

本研究納入文獻(xiàn)較新，樣本量相對(duì)較大，具有時(shí)效性，但也有局限性。各研究間HPV檢測(cè)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)條件有差異，可能會(huì)對(duì)HPV的檢出率及分型造成影響。其次研究的樣本量數(shù)目有較大差別。最后是納入的多數(shù)文獻(xiàn)無(wú)宮頸組織病理結(jié)果，在分析HPV亞型及病變關(guān)系時(shí)結(jié)果不夠準(zhǔn)確。

綜上所述，HPV感染的確存在地域性區(qū)別，HPV16型、52型、58型、53型、33型是遼寧地區(qū)最常見(jiàn)的感染類型?，F(xiàn)有的9價(jià)疫苗對(duì)全球大多數(shù)HPV基因型均有效，但對(duì)本地區(qū)高發(fā)的HPV53型無(wú)效，目前HPV53型在我國(guó)流行率也很高，所以本研究為今后基于HPV的宮頸癌篩查、治療及HPV疫苗在本地區(qū)乃至中國(guó)的應(yīng)用提供了參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al. Global cancer statistics 2018：Estimated global incidence rate and mortality of 36 cancers in 185 countries[J].Carcinomatous J Klin，2018，68（6）：394-424.

[2] Faridi R，Zahra A，Khan K，et al. Oncogenic potential of Human Papillomavirus（HPV） and its relation with cervical cancer[J]. Virol J，2011，8：269.

[3] Doorbar J，Quint W，Banks L，et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses[J].Vaccine，2012，30（5）：F55-70.

[4] Giuliano AR，Kreimer AR，De Sanjose S. The beginning of the end：Vaccine prevention of HPV-driven cancers[J]. J Natl Cancer Inst，2015，107（6）：1-2.

[5] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.

[6] 曾憲濤，劉慧，陳曦，等.Meta分析系列之四：觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012， 4（4）：297-299.

[7] 肖和衛(wèi)，張順祥，譚紅專.Meta分析對(duì)效應(yīng)量率的合并方法的研究進(jìn)展[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，12（5）：445-447.

[8] 羅秀波.遼寧地區(qū)人乳頭瘤病毒不同亞型感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2008.

[9] 趙麗雅，龐曉燕，張頤，等.遼寧地區(qū)12307例女性宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染篩查結(jié)果分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（26）：64-67.

[10] 王丹丹，黃丹，張?zhí)N莉.錦州女性人乳頭瘤病毒基因分型檢測(cè)結(jié)果分析[J].錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，40（1）：66-68.

[11] 李景陽(yáng)，溫立波，王立敏，等.阜新市婦科宮頸脫落細(xì)胞人乳頭瘤病毒分子檢測(cè)流行病學(xué)結(jié)果分析[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2015，25（4）：510-511.

[12] 張青，楊真，袁小林，等.大連地區(qū)2755例不同年齡組HPV亞型感染狀況分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（2）：345-348.

[13] 劉霞.人乳頭瘤病毒感染型別及整合狀態(tài)與宮頸癌發(fā)生的相關(guān)性研究[D].沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2010.

[14] 李曉楠，金素芬，王長(zhǎng)友.鞍山地區(qū)女性宮頸病變?nèi)巳轭^瘤病毒感染的型別分布和臨床意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（31）：84-85.

[15] 黑曉霞.大連開(kāi)發(fā)區(qū)常住人口宮頸癌篩查及危險(xiǎn)因素調(diào)查[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2015.

[16] 湯潔，馬向薇，張寧.2478例婦女宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）普查結(jié)果分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（7）：1119-1120.

[17] 支園園.6257例宮頸脫落細(xì)胞HPV分型檢測(cè)結(jié)果分析及CIN患者LEEP后隨訪HPV的意義[D].錦州：遼寧醫(yī)學(xué)院，2012.

[18] 程麗華.HPV與宮頸病變的相關(guān)性及其分型檢測(cè)與TCT聯(lián)合篩查宮頸病變的研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2014.

[19] 裴莉，杜鳳霞.大連地區(qū)1132例健康體檢女性HPV感染情況分析[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2019，28（4）：344-347.

[20] 李翔，魯艷明，張瑤.沈陽(yáng)地區(qū)婦女HPV感染情況分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（7）：1107-1110.

[21] 范鵬超.大連某農(nóng)村地區(qū)HPV感染及亞型分布特征與宮頸病變關(guān)系的研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2018.

[22] Zur Hausen H. Papillomaviruses in human cancers[J]. Mor Carcinog，1988（1）：147-150.

（收稿日期：2020-12-15）