鐘巍，蘇孟勤，周俊輝，孟憲慧

（河南省胸科醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

體外循環(huán)術后炎癥反應是一種嚴重并發(fā)癥，是導致患者術后效果不佳,甚至死亡的主要原因之一[1,2]。白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）是臨床常用于判斷機體炎癥反應情況的炎性因子,其在體外循環(huán)術后早期即可處于高水平狀態(tài)[3,4]。相關研究表明，Toll受體（TLRs）可促進TNF-α、IL-6、IL-10 等炎癥因子合成、釋放，使術后機體進一步炎癥損傷，其中Toll受體4（TLR4）在介導內毒素LPS 信號轉導中發(fā)揮重要作用[5,6]。目前，關于TLR4在體外循環(huán)術后報道罕見，對于TLR4在不同麻醉藥物作用下的水平變化尚無明確報道?，F(xiàn)有研究表明，全身炎癥反應是導致體外循環(huán)術后發(fā)生肺損傷的主要原因，而血栓素A2（TXA2）、前列環(huán)素（PGI2）是參與肺損傷進展的重要炎癥因子，其水平變化可以反映患者術后治療效果[7]。丙泊酚和七氟烷是常見的麻醉藥物，但對體外循環(huán)患者炎癥反應抑制效果及對TLR4的影響報道較少。本研究以體外循環(huán)心臟瓣膜置換術患者作為研究對象，探討丙泊酚與七氟烷在不同時間節(jié)點對早期炎癥反應及TXB2、6 酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）影響，以期為臨床選擇合適的麻醉藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2018年7 月-2020年12月收治的70例心功能為Ⅱ～Ⅲ體外循環(huán)心臟瓣膜置換術患者作為研究對象，隨機分為丙泊酚組（n=35）和七氟烷組（n=35）。丙泊酚組男性17例，女性18例；年齡35～57 歲，平均年齡45.73±5.61 歲；體質量指數(shù)21～27kg/m2,平均體質量指數(shù)24.13±2.26kg/m2；體外循環(huán)時間76.85±15.71min，阻斷時間45.67±11.58min，心功能：Ⅱ級20例，Ⅲ級15例。七氟烷組男性15例，女性20例；年齡36～55歲，平均年齡45.65±5.70 歲；體質量指數(shù)21～27kg/m2，平均體質量指數(shù)24.22±2.18kg/m2；體外循環(huán)時間76.53±15.95min，阻斷時間45.55±11.41min，心功能：Ⅱ級18例，Ⅲ級17例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會批準。所有患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 根據(jù)患者基本情況及美國麻醉醫(yī)師學會ASA 評級標準制定個性化麻醉方案，兩組均常規(guī)靜脈推注5～30μg/kg 枸櫞酸芬太尼注射液（國藥集團廊坊分公司）+0.08～0.12mg/kg 維庫溴銨注射液（成都天臺山制藥有限公司）+0.05～0.15mg/kg 咪唑安定注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司），丙泊酚組術中常規(guī)微量泵入2.5～5mg/kg·h的丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）進行誘導麻醉，七氟烷組術中持續(xù)吸入1～2MAC 七氟烷（魯南制藥有限公司），術中BIS 值均維持在40～50，體外循環(huán)流量維持在2～2.5L/m2·min，HCT 維持在20～30%，術后采用魚精蛋白進行中和。

1.2.2 檢測方法 所有患者均于不同時間節(jié)點采集外周靜脈血5ml 離心機分離血清，同時采集EDTA抗凝血3ml，離心機分離出血漿。⑴炎癥反應指標：主要包括IL-6、TNF-α 以及TLR4 等炎癥反應指標：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）試劑檢測血清IL-6、TNF-α水平；采用流式細胞儀FACSCalibur型（美國BD 公司）檢測外周血單核細胞表面TLR4水平。⑵TXB2及6-keto-PGF1α水平：取上述所有患者血清，采用放射免疫法測定血清TXB2（北京北方生物工程有限公司）及ELISA 法測定6-keto-PGF1α（江蘇江萊生物科技有限公司）。

1.2.3 不同時間節(jié)點 上述指標檢測均按：麻醉誘導前（T1）、體外循環(huán)前（T2）、體外循環(huán)結束時（T3）、體外循環(huán)結束4h（T4）、體外循環(huán)結束24h（T5）等5 個時間節(jié)點進行，并對相應數(shù)據(jù)進行分析。由于TXA2和PGI2在體內不穩(wěn)定，本研究以該指標穩(wěn)定的代謝產物TXB2及6-keto-PGF1α 進行研究。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。采用t檢驗分析不同時間節(jié)點炎性反應、TXB2、6-keto-PGF1α 等正態(tài)分布計量資料的差異；采用χ2檢驗分析性別、心功能分級等計數(shù)資料差異，以P＜0.05為差異顯著。

2 結果

2.1 兩組不同時間節(jié)點炎癥反應指標變化情況七氟烷組T2、T3、T4、T5 時間段的IL-6及TNF-α水平均低于丙泊酚組,組間比較差異顯著（P＜0.05）;七氟烷組T4、T5 時間點的TLR4水平低于丙泊酚組，組間比較差異顯著（P＜0.05），見表1。

表1 兩組不同時間節(jié)點炎性反應指標變化情況（）

表1 兩組不同時間節(jié)點炎性反應指標變化情況（）

2.2 兩組不同時間節(jié)點TXB2 變化情況 七氟烷組T2、T3、T4、T5 時間段的TXB2水平均低于丙泊酚組，組間比較差異顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間節(jié)點TXB2 變化情況（）

表2 兩組不同時間節(jié)點TXB2 變化情況（）

2.3 兩組不同時間節(jié)點6-keto-PGF1α 變化情況七氟烷組T4、T5 時間點的6-keto-PGF1α水平低于丙泊酚組，組間比較差異顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間節(jié)點6-keto-PGF1α 變化情況（）

表3 兩組不同時間節(jié)點6-keto-PGF1α 變化情況（）

3 討論

體外循環(huán)術后全身炎癥反應多數(shù)患者能夠依靠自身免疫調節(jié)及臨床對癥治療而痊愈，但部分患者可出現(xiàn)肺損傷、伴有其他重要器官嚴重功能障礙等并發(fā)癥，導致患者死亡風險增高[8,9]。丙泊酚是一種烷基酚類全麻藥,具有起效快、持續(xù)時間短、蘇醒完全等優(yōu)勢,廣泛應用于臨床各類手術操作之中[10]。七氟烷是一種合成的吸入麻醉藥，可在較低血/氣分配系數(shù)（0.63）下使用，且對呼吸道無刺激，不增加心肌對兒茶酚胺敏感性,對體循環(huán)影響較小[11]。相關研究表明，七氟烷可通過降低中性粒細胞黏附分子CD11b表達水平,進而改善患者缺血/再灌注損傷和血小板聚集，降低IL-1β、TNF-α 等炎癥因子釋放，具有調節(jié)炎癥級聯(lián)反應的效果[12,13]。目前，關于丙泊酚、七氟烷等對TLR4的調節(jié)作用的報道罕見，而七氟烷對TXA2、PGI2 等肺損傷介導因子的影響尚無報道。

本研究選取70例體外循環(huán)心臟瓣膜置換術患者實施丙泊酚或七氟烷進行麻醉，制定不同時間節(jié)點對相關實驗室指標進行檢測，發(fā)現(xiàn)七氟烷組T2、T3、T4、T5 時間段的血清IL-6及TNF-α水平均低于丙泊酚組，且七氟烷組T4、T5 時間點的TLR4水平低于丙泊酚組。提示，七氟烷能更有效抑制體外循環(huán)術后炎癥反應。本研究結果顯示，T4、T5 時間點內兩組TLR4表達均上調，可能是患者機體應對過度炎癥反應而導致的一種適應性變化，也可能與丙泊酚、七氟烷抑制炎癥反應有關，需進一步采取動物實驗予以證實。另外，本研究發(fā)現(xiàn)T2、T3 時間點內TLR4水平并未隨手術的開始而伴炎癥級聯(lián)反應升高而下調，在一定程度上減輕了過度炎癥反應對機體的損害。隨著手術結束，患者機體炎癥反應持續(xù)加重，在T4、T5 時間點時促炎因素和抗炎因素平衡失調，導致TLR4受體表達上調，由早期防御性反應轉化為后期的效應性反應，在丙泊酚、七氟烷等麻醉藥物抑制炎癥反應的作用下，機體逐漸處于過度的炎癥反應狀態(tài)之中，但七氟烷的TLR4表達水平較低，提示七氟烷能降低體外循環(huán)術后患者機體炎癥損害，醫(yī)療效果更佳。

急性肺損傷是體外循環(huán)術后嚴重并發(fā)癥之一，其與中性粒細胞、血小板的肺內聚集有關。血栓素A2（TXA2）、前列環(huán)素（PGI2）是花生四烯酸的代謝產物，兩者具有拮抗作用[14]。已知TXA2 是由血小板在聚集過程中釋放的一種有強烈收縮血管的活性物質，生物半衰期僅30s，迅速轉化為無活性的血栓素B2（TXB2）；PGI2 具有極強的抑制血小板聚集功能和明顯的擴張血管效應，并有抑制血小板的粘附和抑制平滑肌增殖的能力，通常以測定6 酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）濃度來反應PGI2水平。相關研究表明，TXA2、PGI2 平衡被打破后可導致血小板聚集、血栓形成和血管痙攣收縮等情況,是導致急性呼吸窘迫綜合征肺動脈高壓和微血栓形成的重要原因[15,16]。因此，維持體外循環(huán)術后患者TXA2、PGI2水平,對減少患者發(fā)生急性肺損傷等嚴重并發(fā)癥具有積極意義。本研究以TXA2、PGI2 穩(wěn)定的代謝產物TXB2、6-keto-PGF1α進行研究檢測，研究結果發(fā)現(xiàn)，七氟烷組T2、T3、T4、T5 時間段的TXB2水平均低于丙泊酚組，且T4、T5 時間點的6-keto-PGF1α水平也較低?？梢钥闯鲶w外循環(huán)術能引起花生四烯酸代謝紊亂，導致TXA2、PGI2水平異常，促進了PMN與肺毛細血管及動脈內皮細胞的黏附，進而導致炎癥的發(fā)生。本研究中，七氟烷組TXB2水平雖然升高，但低于丙泊酚組，提示七氟烷可以降低TXB2水平，抑制PMN與肺毛細血管及動脈內皮細胞的黏附，抑制白三烯和PMN的活化，抑制血小板的聚集及肺血管收縮，進而降低肺損傷，具有一定的保護作用。

綜上所述，在體外循環(huán)心臟瓣膜置換術中七氟烷比丙泊酚麻醉能更好抑制患者炎性因子反應，能降低TXB2和6-keto-PGF1α水平，有可能更有效地降低體外循環(huán)術早期炎癥反應，有利于患者的康復。通過檢測炎性因子IL-6、TNF-α、TLR4和TXB2及6-keto-PGF1α水平，可用于不同麻醉方式和術后早期感染的動態(tài)觀察。