吳偉，張倩，李勤

（信陽市中心醫(yī)院，河南 信陽 464000）

肺間質(zhì)纖維化（PIF）是眾多因素所導(dǎo)致肺部疾病的最終結(jié)局，是呼吸系統(tǒng)臨床領(lǐng)域研究的重要課題。慢性阻塞性肺疾病隨著病程進(jìn)展，可合并PIF 已被大多數(shù)研究者認(rèn)同[1]。近期研究表明，長(zhǎng)期吸煙也是導(dǎo)致PIF的一個(gè)重要因素[2]。有研究認(rèn)為，PIF的發(fā)病是由于慢性炎癥損傷引起，各種細(xì)胞因子的大量合成以及某些異常炎癥因子的出現(xiàn)，在PIF的發(fā)病中扮演重要角色[3]。肺組織在炎癥損傷以及自身修復(fù)反應(yīng)中出現(xiàn)過量胞外基質(zhì)沉積，從而造成肺實(shí)質(zhì)破壞，引起PIF[4]。干擾素-γ（IFN-γ）與白介素-4（IL-4）分別屬于Th1、Th2型細(xì)胞因子，本研究通過檢測(cè)血清IFN-γ、IL-4水平，并分析其與PIF患者肺功能的相關(guān)性，探討這兩種細(xì)胞因子對(duì)PIF 診斷與治療的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6 月-2021年6 月收治的PIF患者80例為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合美國胸科協(xié)會(huì)（ATS）關(guān)于PIF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵經(jīng)影像學(xué)檢查或組織活檢證實(shí)；⑶年齡≥18 歲；⑷臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重心肝腎功能不全；⑵合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾?。虎呛喜盒阅[瘤；⑷近1 月使用過免疫抑制劑等藥物者。另選取同期體檢的健康者80例為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 肺功能指標(biāo) 采用德國MasterScreen 肺功能儀測(cè)定患者第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1 占預(yù)計(jì)值比例（FEV1%）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 所有患者治療前后采集空腹靜脈血5ml，300 g、10 分鐘離心后取上清，采用ILISA法檢測(cè)IL-4、IFN-γ水平。試劑盒購自武漢博士德生物公司（貨號(hào)EK2118）。檢驗(yàn)操作嚴(yán)格按說明書規(guī)范進(jìn)行，所有樣品進(jìn)行雙復(fù)孔檢測(cè)。

1.2.3 治療與分組 所有患者根據(jù)病情，選用糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤單藥或聯(lián)合治療，療程3 個(gè)月，同時(shí)配合長(zhǎng)期氧療。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代肺彌漫性疾病學(xué)》，將經(jīng)治療“病情明顯改善”患者62例分為有效組，將“病情未見改善”患者18例分為無效組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)。采用pearson 相關(guān)分析細(xì)胞因子與肺功能的相關(guān)性。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肺功能比較 觀察組FEV1、FVC、FEV1%均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺功能比較

2.3 IL-4、IFN-γ水平比較 觀察組IL-4 高于對(duì)照組，IFN-γ 低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組IL-4、IFN-γ水平比較

2.4 治療前后IL-4、IFN-γ水平比較 有效組治療后IL-4 明顯下降（P＜0.05），IFN-γ 有所升高，但與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；無效組治療后IL-4 顯著升高，IFN-γ 顯著降低（P＜0.05）；治療前有效組IFN-γ 高于無效組，治療后有效組IL-4 低于無效組，IFN-γ 高于無效組（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后IL-4、IFN-γ水平比較

2.5 IL-4、IFN-γ水平與肺功能的相關(guān)性 IL-4與FEV1、FVC、FEV1%呈負(fù)相關(guān)（r=-0.731，P＜0.001；r=-0.796，P ＜0.001；r=-0.804，P ＜0.001），IFN-γ與FEV1、FVC、FEV1%呈正相關(guān)（r=0.673，P＜0.001；r=0.675，P＜0.001；r=0.688，P＜0.001），見圖1～6。

圖1 IL-4與FEV1的相關(guān)分析

圖2 IL-4與FVC的相關(guān)分析

3 討論

PIF 病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，已有研究表明，多種因素均可導(dǎo)致PIF，其中大部分研究認(rèn)為PIF 是機(jī)體對(duì)炎癥的修復(fù)反應(yīng)[3]。各種細(xì)胞因子大量合成以及某些異常炎癥因子的聚集是導(dǎo)致PIF 發(fā)病的重要病理因素[4]。而Th1與Th2細(xì)胞之間相互作用失衡是重要的免疫學(xué)機(jī)制，由此引起的免疫病理損傷是PIF 發(fā)病機(jī)制的新觀點(diǎn)[6]。

Th2細(xì)胞早已被證實(shí)是參與慢性纖維化疾病發(fā)病過程的重要因子[7]。已有研究指出，當(dāng)Th2細(xì)胞因子處于明顯優(yōu)勢(shì)時(shí)，就可以促進(jìn)纖維化的發(fā)生[7]。IL-4 是最具代表性的Th2細(xì)胞因子，能夠刺激肺成纖維細(xì)胞大量增生，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)重塑，最終出現(xiàn)肺泡壁基底膜增厚，呈現(xiàn)彌漫性上皮纖維化[8]。上述研究均證實(shí)IL-4對(duì)PIF的發(fā)生及病情發(fā)展起著重要作用。本研究中，觀察組IL-4 高于對(duì)照組，表明PIF患者普遍存在IL-4水平升高；經(jīng)治療后，有效組IL-4 明顯下降，可能是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等藥物起到抑制IL-4的作用[9]；而無效組呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，推測(cè)可能是通過刺激未成熟B細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)其分泌抗體從而加重免疫損害[10]，但具體機(jī)制還需以后進(jìn)一步探討。治療后有效組IL-4 低于無效組，提示IL-4水平升高與PIF 病情加重有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)IL-4 是導(dǎo)致PIF的危險(xiǎn)因子，與PIF 病情的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，有可能成為評(píng)估PIF 病情及治療效果的免疫學(xué)指標(biāo)之一，與上述各項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)論相符[7,8]。

圖3 IL-4與FEV1%的相關(guān)分析

圖4 IFN-γ與FEV1的相關(guān)分析

圖5 IFN-γ與FVC的相關(guān)分析

圖6 IFN-γ與FEV1%的相關(guān)分析

IFN-γ 由T細(xì)胞與NK細(xì)胞分泌，是Th1型細(xì)胞因子的典型代表，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用，能夠增強(qiáng)免疫、抗感染機(jī)能[11]，而且具有拮抗IL-4的致纖維化作用[12]，因此IFN-γ水平降低，可能導(dǎo)致纖維母細(xì)胞過度激活，導(dǎo)致肺間質(zhì)膠原沉積以及瘢痕形成[13]。IFN-γ對(duì)于肺組織纖維化損傷修復(fù)過程還有其它重要調(diào)節(jié)作用,能夠提高T細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞的黏附作用[14]。本研究中，觀察組IFN-γ 低于對(duì)照組,表明PIF患者出現(xiàn)IFN-γ水平降低。治療后有效組IFN-γ 高于無效組，與IFN-γ拮抗IL-4 致纖維化作用的研究結(jié)論一致，進(jìn)一步證實(shí)IFN-γ在PIF的病程發(fā)展中與IL-4 一樣起著重要作用。治療后有效組IFN-γ 高于無效組，而IL-4 低于無效組，一方面說明IFN-γ與IL-4 失衡加劇PIF 病情進(jìn)展,另一方面也說明IFN-γ 低水平PIF患者病情進(jìn)展比IFN-γ 高水平患者快，對(duì)于是否能夠應(yīng)用IFN-γ 于臨床，還需要更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究提供循證依據(jù)。

本研究中相關(guān)分析顯示，IL-4與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，IFN-γ與各項(xiàng)肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)，表明IL-4 有炎癥遞質(zhì)作用，IL-4水平升高促進(jìn)肺組織損傷并引起纖維化，隨著纖維化的發(fā)生，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低，通氣功能下降，從而肺功能低下；而IFN-γ 則可能具有IL-4 拮抗作用，能在一定程度上減輕肺泡上皮細(xì)胞炎性破壞，因此其血清水平與肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)PIF患者存在IL-4 異常升高、IFN-γ 明顯降低這一現(xiàn)象；并且這兩種細(xì)胞因子的血清水平變化與患者肺功能相關(guān)，提示它們可能參與PIF的發(fā)生、發(fā)展過程，可作為預(yù)測(cè)、評(píng)估PIF 病情及治療效果的有效指標(biāo)。