黃佳，陳明發(fā)，林泉，范春燕，薛飛，郭凡

（南平市婦幼保健院醫(yī)學遺傳中心，福建 南平 353000）

新生兒疾病篩查是貫徹實施 《中華人民共和國母嬰保健法》，預(yù)防和減少智殘兒童，提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷的三級預(yù)防重要措施之一，隨著新生兒疾病篩查工作的不斷完善，特別是串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)在臨床中的應(yīng)用，使先天性遺傳代謝病得以早期診斷及治療?，F(xiàn)將2016年-2019年福建省南平地區(qū)新生兒疾病篩查結(jié)果做回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年-2019年福建省南平地區(qū)25 家助產(chǎn)機構(gòu)分娩的簽署新生兒疾病篩查知情同意書的活產(chǎn)兒進行篩查，家屬可自愿選擇篩查傳統(tǒng)四病或包含串聯(lián)質(zhì)譜48 種遺傳代謝病篩查。

1.2 標本采集與遞送 標本的采集、遞送與保存按照《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》[1]要求。新生兒出生后72 小時，充分哺乳6～8 次后針刺足跟，采集微量血滴于專用的濾紙片上，并自然滲透至濾紙背面。血片由南平博瑞醫(yī)學檢驗所有限公司提供冷鏈物流遞送至南平市婦幼保健院醫(yī)學遺傳中心進行檢測。

1.3 檢測儀器 傳統(tǒng)四項篩查采用美國Perkin Elmer 公司1420型時間分辨免疫分析儀分析，串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查選用美國Waters ACQUITY TQD 串聯(lián)質(zhì)譜儀。

1.4 檢測試劑 均選用檢測儀器配套的PE 檢測試劑盒。

1.5 檢測方法

1.5.1 CH 篩查 采用熒光酶聯(lián)免疫分析法，結(jié)果TSH≥9 mIU/L，則需復查原標本，若第一次血紙片復查仍≥9.0 mIU/L，則召回取第二次血紙片，若第二次紙片結(jié)果仍≥9 mIU/L，或第一次被測標本結(jié)果TSH≥18 mIU/L 則判斷為陽性，則進行確診。

1.5.2 PKU 篩查 采用茚三酮熒光法，結(jié)果PHE≥2mg/dl，則需復查原標本，若第一次血紙片復查仍≥2mg/dl，則召回取第二次血紙片，若第二次紙片結(jié)果仍≥2mg/dl，或第一次被測標本結(jié)果≥4 mg/dl，則進行確診。

1.5.3 CAH 篩查 采用時間分辨免疫分析法，結(jié)果17ohp≥30 nmol/L（早產(chǎn)或低體重兒，17ohp≥50 nmol/L）則需復查原標本，若第一次血紙片復查仍≥30nmol/L (早產(chǎn)或低體重兒，17ohp≥50nmol/L），則召回取第二次血紙片，若第二次紙片結(jié)果仍≥30nmol/L (早產(chǎn)或低體重兒，17ohp≥50nmol/L），或第一次被測標本結(jié)果≥30nmol/L(早產(chǎn)或低體重兒，17ohp≥90nmol/L），則進行確診。

1.5.4 G-6PD 篩查 采用熒光斑點分析法，被測標本結(jié)果男性G6PD≤2.6 U/g Hb，女性≤3.3 U/g Hb則需復查原標本，若第一次血紙片復查仍男性G6PD≤2.6 U/g Hb，女性≤3.3 U/g Hb，則對篩查陽性的新生兒于本院抽血進行確診。

1.5.5 串聯(lián)質(zhì)譜48 種遺傳代謝病篩查對初次篩查疑似陽性患者（指標略高于或略低于我實驗室截斷值）進行召回，第2 次檢測仍為疑似陽性的，或初次篩查即為陽性的患兒（指標遠遠高于或低于我實驗室截斷值）進行召回確診。

2 結(jié)果

2.1 傳統(tǒng)四病篩查結(jié)果 2016年-2019年南平地區(qū)共進行先天性甲狀腺功能減低癥（CH）、苯丙酮尿癥(PKU)121039 人,先天性腎上腺增生癥（CAH）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6PD）缺乏癥109610 人,串聯(lián)質(zhì)譜篩查74673 人。其中確診CH 126例，發(fā)病率為1/961；PKU 11例（傳統(tǒng)法篩出3例,串聯(lián)質(zhì)譜篩出8例）,發(fā)病率為1/11004；CAH 2例，發(fā)病率為1/54805；G-6PD 778例,發(fā)病率為1/141(0.71%),見表1。

表1 2016年-2019年各項篩查人數(shù)、確診人數(shù)及發(fā)病率

2.2 串聯(lián)質(zhì)譜48 種遺傳代謝病篩查結(jié)果 串聯(lián)質(zhì)譜篩查74673 人,確診遺傳代謝病25例（包含PKU患兒），其中男10例，女15例，發(fā)病率為1/2987，具體病例情況見表2。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)確診的患兒疾病種類、名稱、初篩串聯(lián)主要異常指標、召回串聯(lián)主要異常指標及突變基因分析見表3～表5。采用尿氣相色譜、DNA 質(zhì)譜基因分析或NGS 測序技術(shù)等檢查對先天性遺傳代謝病患者進行確診。所有遺傳代謝病確診患兒都進行了父母雙方的基因驗證，父母皆為雜合攜帶者。

表2 2016年-2019年串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝?。ò琍KU）篩查結(jié)果

表3 氨基酸代謝病患兒（未包含PKU患兒）確診結(jié)果

表4 有機酸代謝異?；純捍_診結(jié)果

表5 脂肪酸氧化障礙患兒確診結(jié)果

3 討論

遺傳性代謝病危害嚴重，臨床上常表現(xiàn)為代謝性酸中毒、低血糖、癲癇、嘔吐、肝臟腫大、容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常[2]等，對多種器官和系統(tǒng)造成損害，出現(xiàn)腦癱甚至死亡等嚴重的并發(fā)癥[3]。雖然單病種的遺傳性代謝病發(fā)病率比較低，但該類疾病的病種較多，總發(fā)病率較高。因此，在傳統(tǒng)四病篩查基礎(chǔ)上擴大篩查病種非常有必要[4,5]。

本研究發(fā)現(xiàn)南平地區(qū)整體新生兒遺傳代謝病發(fā)病率偏高，主要集中在CH、PKU和G-6PD，同時從串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果來看,多種遺傳代謝病整體發(fā)病率也不低,并且具有疾病種類多的特點。其中,CH發(fā)病率為1/961,高于全國出生缺陷監(jiān)測中心公布的2018年全國CH 發(fā)病率1/1897,高于福建省內(nèi)已有報道福建漳州CH 發(fā)病率為1/2985[6]，也高于其他各地,如浙江省篩查CH 發(fā)病率6.71/萬[7]，湖懷化地區(qū)CH 發(fā)病率為1/2503[8],陜西寶雞地區(qū)CH的發(fā)病率為1/2184[9],新疆地區(qū)CH 發(fā)病率為1/3345[10]等。南平地區(qū)PKU 發(fā)病率為1/11004，與中國8.5/10 萬相近，高于朱文斌[11]等曾報道1998-2001年福建省全省PKU 1/32850的發(fā)病率?？梢娔掀降貐^(qū)為福建省PKU 高發(fā)區(qū)。2016年至2019年南平地區(qū)共篩查新生兒CAH 109610 人，確診2例，患病率為1/54805，略低于國內(nèi)發(fā)病率1/ 16466～12200[12]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6PD）是一種伴X 染色體連鎖不完全顯性遺傳紅細胞酶缺陷病，南平地區(qū)發(fā)病率為1/141(0.71%),略高于全國0.69%[13]的發(fā)生率。

2016年-2019年南平地區(qū)串聯(lián)質(zhì)譜篩查74673例，單個疾病發(fā)病率低(1/9334～1/74673)，但總體發(fā)病率較高，為1/2987（包含PKU）。Yiming Lin 等人[14]報道了在2014年1 月至2018年11 月,近5年中，福建泉州地區(qū)串聯(lián)質(zhì)譜篩查，發(fā)現(xiàn)130例遺傳代謝病，發(fā)病率為1/2804，其中氨基酸代謝異常49例，發(fā)病率為1/7440，有機酸代謝異常39例，發(fā)病率為1/9347，脂肪酸氧化障礙49例，發(fā)病率為1/7440。同為福建地區(qū)，南平地區(qū)串聯(lián)質(zhì)譜新篩總發(fā)病率略低于泉州，但兩地發(fā)病情況有相似之處，氨基酸代謝異常類疾病發(fā)病率均比較高[15]。本地區(qū)發(fā)病率1/4393（未包含PKU）與張志強[16]等報道的廣東惠州發(fā)病率1/4336 相近。在確診的疾病種類中氨基酸代謝異常占了48%，有機酸代謝異常為24%，脂肪酸氧化代謝障礙28%。與國內(nèi)外報道的有較明顯差異[17,18]，表明遺傳代謝病存在地域和人種差別。