吳雨蒙，趙曉晨，韓向飛

北京市昌平區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科，北京 102200

胎兒的凝血系統(tǒng)隨著母親孕周的增長而逐漸發(fā)育成熟。大約在孕10周時(shí)，凝血因子開始在子宮內(nèi)合成，隨著妊娠的發(fā)展，其水平也逐漸增加[1]。新生兒的凝血系統(tǒng)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，且一般在出生6個(gè)月后才能完全成熟[2]。然而，臨床上在評估新生兒凝血系統(tǒng)功能時(shí)，通常將成人凝血功能指標(biāo)參考范圍直接應(yīng)用于新生兒凝血功能指標(biāo)結(jié)果的判斷。事實(shí)上，相較于成人，新生兒凝血功能存在相對低凝的狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致新生兒出血傾向增加的原因[3]。與嬰兒和兒童相比，新生兒發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能是由于敗血癥、炎癥、低血壓、缺氧以及在小直徑血管和臍血管中使用血管內(nèi)導(dǎo)管所引起的[4]。“新生兒出血性疾病”的概念對新生兒出血或血栓形成事件的診斷和處理均具有重要影響，一旦出現(xiàn)新生兒出血性疾病可能會(huì)危及新生兒的生命。對于新生兒凝血功能的評價(jià)，應(yīng)使用適合其年齡的分析儀和試劑以及恰當(dāng)?shù)膮⒖挤秶粚τ诨加谐鲅约膊〉男律鷥?，?yīng)遵循針對特定年齡的指南。因此，了解凝血系統(tǒng)的生理年齡依賴性變化對于血栓形成或出血的準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要，尤其是針對新生兒。凝血功能檢測對于可能患有腦、肺或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的新生兒或具有重要價(jià)值[5]。因此，認(rèn)識并了解新生兒凝血系統(tǒng)的發(fā)展特征及新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素有助于對其進(jìn)行迅速診斷和適當(dāng)處理。基于此，本研究的目的是研究新生兒凝血系統(tǒng)發(fā)育情況，分析健康和患有出血性疾病新生兒的凝血功能差異及新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月在本院分娩的新生兒作為研究對象，新生兒出生后均預(yù)防性肌肉注射維生素K。健康新生兒納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)一般情況尚可的足月兒(孕周37～<42周)及早產(chǎn)兒(孕周28～<37周)；(2)新生兒出生0～14 d內(nèi)(出生后2 h及1、2、3、4、5、7、14 d)在本院進(jìn)行凝血功能指標(biāo)[包括凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、APTT測定值比率(APTT-ratio)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]檢測；(3)新生兒臨床基本資料(包括性別、出生后體質(zhì)量、分娩方式、Apgar評分)充分，血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)結(jié)果正常；(4)新生兒母親的基本資料(包括年齡，孕周，孕期吸煙史，孕期飲酒史，妊娠相關(guān)疾病如妊娠糖尿病、子癇前期/HELLP綜合征、絨毛膜羊膜炎)充分。新生兒出血性疾病的納入標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出現(xiàn)血小板減少性紫癜(皮膚出血點(diǎn)、瘀斑)、彌散性血管內(nèi)凝血、臍帶殘端出血、血尿、血便、體內(nèi)出血(如消化道出血、肺出血、顱內(nèi)出血等)等則認(rèn)定其患有新生兒出血性疾病[6-7]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)先天性畸形、先天性溶血性以及其他特殊疾病(如宮內(nèi)病毒、寄生蟲感染等)新生兒；(2)有子宮內(nèi)輸血史的新生兒；(3)新生兒窒息(1 min Apgar評分≤5分或臍動(dòng)脈pH值≤7.0或堿剩余≥12 mmol/L)及胎齡未滿28周的新生兒。收集新生兒上述相關(guān)臨床基本資料及凝血功能指標(biāo)檢測結(jié)果，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對所納入的新生兒進(jìn)行研究資格評估，最終確定符合標(biāo)準(zhǔn)的健康新生兒(A組)611例，出血性疾病新生兒(B組)124例。2組臨床基本資料比較，B組母親患有子癇前期/HELLP綜合征、絨毛膜羊膜炎、采用剖宮產(chǎn)方式分娩的比例均高于A組，新生兒體質(zhì)量和Apgar評分則低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組其他基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究所有程序均根據(jù)赫爾辛基宣言執(zhí)行，且本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組新生兒基本資料比較或n(%)]

組別n性別男女體質(zhì)量(g)分娩方式*陰道分娩剖宮產(chǎn)Apgar評分(分)A組611345(56.46)266(43.54)3 197.12±238.35399(65.30)212(34.70)8.63±2.08B組12469(55.65)55(44.35)2 880.34±302.4535(28.23)89(71.77)7.61±2.55t/χ20.1688.7957.6554.781P0.867<0.001<0.001<0.001

1.2凝血功能檢測 為了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確，必須正確采集血液標(biāo)本，肝素的微小污染也可能產(chǎn)生不準(zhǔn)確的結(jié)果。理想情況下，血液標(biāo)本應(yīng)從沒有氣泡或組織液污染的外周靜脈抽取。對于早產(chǎn)兒或難以建立靜脈通路的嬰兒，建議從留置導(dǎo)管獲取血液標(biāo)本。由技術(shù)熟練的兒科護(hù)士進(jìn)行新生兒靜脈穿刺，采集后的血液立即放入含有3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑(體積比為9∶1)的藍(lán)頭采血管中，置于-4 ℃下低溫保存，2 d內(nèi)使用希森美康凝血分析儀及其配套試劑檢測PT、PT-INR、APTT、APTT-ratio、TT及FIB水平。

2 結(jié) 果

2.1A組2周內(nèi)凝血功能指標(biāo)的變化情況 A組出生后2周內(nèi)PT-INR、APTT-ratio、TT逐漸下降，而FIB水平逐漸上升，大約在1周左右PT-INR、APTT-ratio、TT、FIB均達(dá)到一個(gè)較為穩(wěn)定的水平。見圖1。

2.22組新生兒出生2 h凝血功能比較 B組PT、APTT較A組延長，APTT-ratio低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

注：A、B、C、D分別表示PT-INR、APTT-ratio、TT及FIB水平變化情況。

表2 2組出生2 h凝血功能指標(biāo)比較

2.3新生兒出血性疾病危險(xiǎn)因素分析 采用多因素Logistic回歸模型分析新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒(孕周<37周)、母親患有子癇前期/HELLP綜合征及低體質(zhì)量兒(<2 500g)為新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素[OR=3.35(95%CI：1.62～5.79)、1.56(95%CI：1.14～3.23)、1.89(95%CI：1.28～6.33)，P<0.05]，見表3。

表3 新生兒出血性疾病多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果

3 討 論

新生兒出血性疾病是一種罕見的疾病，通常是由于新生兒機(jī)體內(nèi)凝血功能紊亂造成，一般發(fā)生在新生兒出生后的1周內(nèi)[1]。在診治患有出血性疾病的新生兒時(shí)，了解凝血系統(tǒng)早期特征是很重要的。本研究中，新生兒出生2 h時(shí)的凝血功能檢測結(jié)果處于“正常成年人凝血功能檢測結(jié)果參考范圍”之外。隨著時(shí)間的延長，新生兒的PT-INR、APTT-ratio、TT在出生后逐漸下降，而FIB水平逐漸上升，大約在1周左右PT-INR、APTT-ratio、TT、FIB可達(dá)到一個(gè)較為穩(wěn)定的水平。本研究與先前的研究得到相似的結(jié)論，即新生兒凝血相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)參考值范圍采用成年人的標(biāo)準(zhǔn)，可能不利于篩選新生兒潛在的凝血障礙[7-12]。凝血系統(tǒng)的建立和發(fā)展受年齡的影響，許多凝血相關(guān)蛋白的水平取決于胎齡和產(chǎn)后年齡。一般來說，新生兒剛出生時(shí)，維生素K依賴性凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)和接觸因子(FⅪ、FⅫ)的水平常常只有成人正常值的50%左右[7]。同時(shí)，新生兒參與纖溶的蛋白質(zhì)(纖溶酶原和組織纖溶酶原激活劑)和天然凝血抑制劑(如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S)水平較低導(dǎo)致新生兒相對低纖溶狀態(tài)。因此，新生兒存在相對低凝的一種狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致新生兒出血傾向增加的原因[3]。凝血系統(tǒng)在新生兒出生后的幾周和幾個(gè)月內(nèi)逐漸發(fā)育成熟，大多數(shù)凝血相關(guān)蛋白的水平，無論是足月嬰兒還是早產(chǎn)兒，到6個(gè)月大時(shí)都已非常接近成人的水平[7-8]。

盡管產(chǎn)科診療技術(shù)和新生兒保健有所進(jìn)步，但早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒仍然不少。在本研究中，早產(chǎn)兒(孕周<37周)、母親患有子癇前期/HELLP綜合征以及低體質(zhì)量兒(<2 500 g)為新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素[OR=3.35(95%CI：1.62～5.79)、1.56(95%CI：1.14～3.23)、1.89(95%CI：1.28～6.33)，P<0.05]。與足月兒相比，早產(chǎn)兒血漿中促凝和抗凝維生素K依賴性凝血因子水平降低，血漿中FⅫ因子和接觸因子在內(nèi)的其他蛋白質(zhì)的水平有所降低[9]。早產(chǎn)兒有出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這些并發(fā)癥中最危險(xiǎn)的是腦室內(nèi)出血，通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，伴有較高的病死率和致殘風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。低出生體質(zhì)量兒止血系統(tǒng)不成熟對出血發(fā)生的影響尚不清楚，有文獻(xiàn)報(bào)道，由于循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在生后的第1周[12-13]。本研究還認(rèn)為母親患有子癇前期/HELLP綜合征對新生兒凝血功能指標(biāo)有影響，這與近期相關(guān)研究結(jié)論相似[14]。子癇前期/HELLP綜合征是妊娠最常見的妊娠并發(fā)癥之一，母體的這種病理狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈血管收縮和子宮胎盤血流量減少，從而導(dǎo)致母體胎兒交換區(qū)域的氧氣供應(yīng)不足，使胎兒處于缺氧狀態(tài)，增加胎兒出血的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。針對新生兒凝血功能的評估和出血性疾病的診斷往往具有挑戰(zhàn)性，這需要臨床醫(yī)生根據(jù)新生兒具體的年齡、臨床癥狀(如瘀斑)、家族出血史、孕產(chǎn)婦疾病(包括感染或血小板減少癥)、先前妊娠的結(jié)果、藥物使用的詳細(xì)記錄(母親和新生兒，尤其是新生兒出生時(shí)使用維生素K的相關(guān)記錄)，以及根據(jù)凝血功能參考范圍對新生兒的凝血功能指標(biāo)檢測結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕忉孾12]。

綜上所述，認(rèn)識到新生兒凝血系統(tǒng)的發(fā)展特征及新生兒出血性疾病的危險(xiǎn)因素有助于對新生兒出血性疾病進(jìn)行迅速診斷和適當(dāng)處理。