葛曦茜

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200090

卵巢癌是婦科的常見惡性腫瘤之一，僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，位于婦科腫瘤的第3位。由于其惡性程度較高，總體預(yù)后極差，死亡率高居婦科惡性腫瘤之首，近年來其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[1]。由于卵巢位置較深，發(fā)病時往往沒有任何癥狀，并且缺乏早期特異性的診斷指標(biāo)，早期診斷率較低。70%的患者在確診時已經(jīng)屬于晚期，手術(shù)難以徹底切除，因此術(shù)后需要聯(lián)合化療。化療現(xiàn)在最主要的問題是有25%的患者出現(xiàn)耐藥[2]，而三線化療方案對疾病的緩解率僅為25.7%[3]，故晚期卵巢癌的治療仍是需要突破的重要瓶頸。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)不斷深入，多種新型治療手段運用于臨床，主要包括靶向治療、生物治療和免疫治療等，其中靶向治療在臨床運用具有較好的療效，尤其抗新生血管的靶向藥物在治療腫瘤的過程中取得了較好的臨床療效，新生血管與惡性腫瘤具有密切的聯(lián)系[4]。血管生成過程中往往受到細(xì)胞因子的調(diào)控，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)、血管生成素(Ang)和血管生成素酪氨酸激酶蛋白受體(Tie)-2等因子[5]。貝伐珠單抗是比較經(jīng)典的抗血管生成藥物，通過抑制血管的生成起到抗腫瘤生長作用，臨床上已經(jīng)廣泛運用于卵巢癌和結(jié)直腸癌的輔助治療[6-7]。本研究采用奧拉帕尼治療晚期卵巢癌，觀察其療效及其對血管生成和細(xì)胞凋亡的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年1月在本院接受治療的96例晚期卵巢癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)病理學(xué)確診為晚期卵巢癌，病理TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；首次確診且未行化療或者放療的患者；卵巢原發(fā)惡性腫瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對治療藥物過敏的患者；近6個月接受放療、化療和免疫治療的患者；血液性疾病和免疫性疾病患者；哺乳期婦女和孕婦；心、肝和肺等重要臟器功能不全者；腫瘤出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；其他惡性腫瘤患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組年齡40～79歲、平均(56.43±8.87)歲，體質(zhì)量45～72 kg、平均(57.68±7.68)kg；對照組年齡41～76歲、平均(55.87±9.45)歲，體質(zhì)量42～76 kg、平均(57.01±8.37)kg。2組患者年齡和體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核批準(zhǔn)。

1.2治療方法及療效評價 患者入院后予以完善化療前檢查，確保無化療禁忌，化療前予以止吐治療。對照組予以GEMOX方案化療：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，在化療第1天和第8天使用；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，在化療第1天使用。在化療期間嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，并且避免受涼和接觸冷食等，3周為1個療程，總共3個療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予以奧拉帕尼500 mg口服，每天1次，連續(xù)使用2周后患者如無明顯不良反應(yīng)，可以提高劑量到750 mg，每天1次，直到病情進(jìn)展或者不能耐受為止?；熎陂g嚴(yán)密監(jiān)測生化指標(biāo)，在療程結(jié)束時，根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)版(RECIST 1.1)進(jìn)行療效評估，評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤消失，全部病理性淋巴結(jié)短直徑必須減少至1 cm以下為完全緩解(CR)；治療后腫瘤直徑之和較化療前減少30%以上為部分緩解(PR)；治療后腫瘤直徑之和較治療前增加不低于20%，并且直徑之和的絕對增加值不小于5 mm或者有新病灶的出現(xiàn)為疾病進(jìn)展(PD)；腫瘤介于PR和PD兩者之間的為疾病穩(wěn)定(SD)。病根據(jù)療效評價計算出客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)。ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%；DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3標(biāo)本采集和檢測 分別于患者入院時和療程結(jié)束時，采集空腹靜脈血約5 mL，靜置大約30 min，以3 000 r/min，半徑15 cm，離心15 min，留取上清液備用。采用化學(xué)發(fā)光微粒子分析技術(shù)檢測腫瘤標(biāo)志物[血清糖類抗原(CA)125、β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、人附睪蛋白(HE)-4和癌胚抗原(CEA)]水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清血管相關(guān)因子(Ang-2、VEGF、Tie-2、MIF)和凋亡因子[程序化死亡因子(PDCD)-5、B淋巴細(xì)胞瘤基因(Bcl)-2、BCl-2相關(guān)X(Bax)和Bcl-2結(jié)合抗凋亡基因(Bag)-1]水平。所有試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4觀察指標(biāo) 觀察并記錄2組治療效果、不良反應(yīng)及治療前后腫瘤標(biāo)志物、血管相關(guān)因子和凋亡因子的水平。

2 結(jié) 果

2.12組近期治療效果比較 觀察組的ORR、DCR為43.75%、77.08%，高于對照組的18.75%、47.92%(P<0.05)，見表1。

表1 2組近期治療效果比較

2.22組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 2組治療前血清CA125、β-HCG、HE-4和CEA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組較對照組降低程度更為明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.32組治療前后血清血管相關(guān)因子水平比較 2組治療前血清Ang-2、VEGF、Tie-2和MIF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后均較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組較對照組降低程度更為明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后血清血管相關(guān)因子水平比較

2.42組治療前后血清凋亡因子水平比較 2組治療前血清Bax、PDCD-5、Bcl-2和Bag-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后Bax和PDCD-5水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，而Bcl-2和Bag-1水平則較治療前降低(P<0.05),觀察組較對照組升高或降低的程度更為明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清凋亡因子水平比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 觀察組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為66.67%(32/48)，高于對照組的41.67%(20/48)(P<0.05)，2組進(jìn)行對癥治療后均能緩解。2組肝功能損害、心臟毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和骨髓抑制的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

晚期卵巢癌的預(yù)后差，臨床上主要使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行治療，但病情緩解后約有70%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[8]。因此，尋找具有確切療效和毒副作用小的治療方法，已經(jīng)成為學(xué)者們研究的熱點。隨著分子生物學(xué)和靶向治療研究的深入，使用血管靶向藥物已經(jīng)成為晚期癌癥重要的治療手段，其能夠提高腫瘤對化療的敏感性，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和延長患者的生存期。在腫瘤的發(fā)展過程中，新生血管是腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要前提條件，阻斷血管增殖的信號通路可為惡性腫瘤的治療提供新的路徑[9]?，F(xiàn)有的VEGF抑制劑貝伐珠單抗在治療晚期卵巢癌方面效果肯定，但由于其價格較為昂貴，需要長期靜脈注射，患者依從性較差。而奧拉帕尼為口服制劑，是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶強(qiáng)抑制劑，主要抑制基因同源重組缺陷，具有殺傷突變癌細(xì)胞的作用[10]?，F(xiàn)有的臨床研究證實，奧拉帕尼治療晚期惡性腫瘤療效較好，在胃癌的研究中能夠明顯延長胃癌患者的生存期和提高化療的敏感性，在晚期卵巢癌的研究中也有零星報道[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的ORR和DCR均明顯優(yōu)于對照組，雖然奧拉帕尼治療會增加機(jī)體胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，但經(jīng)對癥治療后患者均能耐受；2組在肝功能損害、心臟毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和骨髓抑制不良反應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，尤其在骨髓抑制方面，需要擴(kuò)大樣本量，減少研究中的偏倚。本研究說明奧拉帕尼能夠提高GEMOX化療方案對晚期卵巢癌的療效，雖有增加胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險，但臨床處理后患者均可耐受。

卵巢癌患者在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中可出現(xiàn)一系列的分子表達(dá)異常，這些指標(biāo)在診斷和療效評估中具有重要的臨床價值。CA125是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在消化道系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)呈高表達(dá)[5]；β-HCG是滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的激素類標(biāo)志物，β-HCG升高時癌細(xì)胞遷移及侵襲力增強(qiáng)，而β-HCG沉默時癌細(xì)胞遷移及侵襲力下降，說明β-HCG與卵巢癌的遷移和侵襲具有密切關(guān)系[13]；HE-4在卵巢癌患者中呈高表達(dá)，是預(yù)測卵巢癌預(yù)后的重要指標(biāo)，其血清水平越高預(yù)后越差[14]；CEA是腸道常見腫瘤指標(biāo)，由于其缺乏特異性，往往可以作為多種腫瘤病情判斷的輔助指標(biāo)[15]。本研究顯示，觀察組治療后血清CA125、β-HCG、HE-4和CEA水平降低程度更為明顯(P<0.05)，說明奧拉帕尼能夠提高GEMOX化療方案的療效，從而降低腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究顯示，觀察組治療后血清Ang-2、VEGF、Tie-2和MIF水平較治療前降低，且降低程度較對照組更明顯(P<0.05)，說明奧拉帕尼聯(lián)合GEMOX化療更能抑制腫瘤生長，治療效果更佳。MIF是具有調(diào)節(jié)免疫和炎癥的生物活性物質(zhì)，主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，其能促進(jìn)金屬蛋白酶和組織蛋白酶的分泌，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和VEGF表達(dá)，最終促進(jìn)血管的生成[16]。VEGF一方面可以通過血管內(nèi)皮的增殖，與相關(guān)受體結(jié)合誘導(dǎo)新生血管產(chǎn)生，另一方面內(nèi)皮細(xì)胞分泌金屬蛋白酶和組織蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，增加血管通透性和參與新生血管的重建，在血管損傷和修復(fù)的過程中具有重要作用，故腫瘤組織中高表達(dá)VEGF能夠促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[17]。Ang-2是Ang家族的重要成員，與血管生成關(guān)系密切，其與內(nèi)皮細(xì)胞特有的受體Tie-2結(jié)合后，引起血管細(xì)胞與周圍細(xì)胞的分離，并參與腫瘤新生血管生成?，F(xiàn)已經(jīng)證實Tie-2/Ang-2系統(tǒng)對腫瘤患者新生血管的生成具有重要調(diào)節(jié)作用，可改善局部的血液循環(huán)，參與血管的新生[18]。Tie-2/Ang-2系統(tǒng)與VEGF和MIF共同作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞以出芽的方式生成新生血管，并且促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管重構(gòu)和可塑狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組Bax、PDCD-5水平升高和Bcl-2和Bag-1水平降低的程度更為明顯(P<0.05)，說明奧拉帕尼能夠提高GEMOX化療方案的療效，可能與機(jī)體血清Bax和PDCD-5升高和Bcl-2和Bag-1降低具有一定的關(guān)系，具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤細(xì)胞的促凋亡和抗凋亡失衡具有密切的關(guān)系，檢測凋亡因子對于腫瘤惡性程度和預(yù)后評估具有重要臨床價值。Bcl-2和Bax同屬一個家族，其生物學(xué)功能卻相反。Bcl-2對腫瘤細(xì)胞的凋亡具有抑制作用，其主要通過抑制腫瘤細(xì)胞的程序化死亡使腫瘤細(xì)胞過度增殖；而Bax主要是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，二者相互制約，往往處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)[19]。Bcl-2過表達(dá)會出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而Bax過表達(dá)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Bag-1是一種比較經(jīng)典的抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的基因，在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，在正常細(xì)胞中呈低表達(dá)或者不表達(dá)。Bag-1可與血小板生長因子和干細(xì)胞生長因子受體等結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時可與多種激素受體結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。PDCD-5是一個新的基因，參與了腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控的過程，在凋亡過程中不僅表達(dá)增加，而且在凋亡早期就出現(xiàn)核轉(zhuǎn)位的現(xiàn)象，是一種新型的早期凋亡標(biāo)志物，對細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用[21]?，F(xiàn)有研究顯示，PDCD-5在腫瘤細(xì)胞中呈低表達(dá)，在正常細(xì)胞中表達(dá)明顯增加，并且與腫瘤分期和預(yù)后具有明顯關(guān)系，低表達(dá)預(yù)示著腫瘤預(yù)后不良[22]。

綜上所述，奧拉帕尼能夠提高GEMOX化療方案治療晚期卵巢癌的療效，其作用機(jī)制可能與腫瘤血管生成受到抑制和細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。