季進(jìn)鋒，許春明，張慧，施永杰，季從飛，衛(wèi)國(guó)華，顧寄樹(shù)，倪雪嬌，楊洋，石磊

(江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226361)

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，非小細(xì)胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的最常見(jiàn)病理類(lèi)型[2]，因其具有高侵襲性、易轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，大多數(shù)患者初診已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而晚期NSCLC的五年生存率僅約5%[3]。晚期NSCLC全身治療以化療、分子靶向治療、免疫治療為主。而多線化療失敗后、驅(qū)動(dòng)基因陰性、驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性靶向藥物耐藥后、PD-L1低表達(dá)患者的治療存在一定的瓶頸。對(duì)于此類(lèi)患者，抗血管生成藥物治療成為研究熱點(diǎn)。安羅替尼(Anlotinib)作為新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸酶受體抑制劑[4]，是目前唯一被批準(zhǔn)用于NSCLC三線治療的抗血管生成藥物[5]，較安慰劑延長(zhǎng)4.0個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和3.3個(gè)月的總生存期(OS)。然而其有限時(shí)間內(nèi)的耐藥發(fā)生及高血壓、手足綜合征、出血等不良反應(yīng)影響了臨床療效及依從性。

近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療協(xié)同抗腫瘤作用及機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)，中藥的多成分、多靶點(diǎn)抗腫瘤機(jī)制成為中藥臨床治療的優(yōu)勢(shì)。有研究[6]證實(shí)，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療，能增強(qiáng)靶向藥的療效，減輕副作用，中藥單藥及復(fù)方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調(diào)節(jié)功能。本研究運(yùn)用基于“扶正抗癌”為指導(dǎo)思想的中藥補(bǔ)康靈方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

收集2018年10月—2020年3月江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者64例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各32例，隨訪至2020年8月31日。觀察組男18例，女14例，年齡42～72歲，平均(57.31±9.043)歲，其中肺腺癌23例，肺鱗癌9例。對(duì)照組32例，男17例，女15例，年齡40～73歲，平均(58.78±8.015)歲，其中肺腺癌24例，肺鱗癌8例。兩組病例的年齡、性別、分期、病理類(lèi)型及KPS評(píng)分等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具備可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究通過(guò)南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組晚期NSCLC患者一般基線資料比較

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

入組病例均有明確的病理診斷及影像學(xué)檢查，根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2018.V1》收錄的AJCC第八版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[7]臨床分為ⅢB、ⅢC及Ⅳ期。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲，性別不限；③KPS功能狀態(tài)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④所有患者既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療，其中EGFR、ALK、ROS1驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療；⑤明確研究目的并簽署知情同意書(shū)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并臟器功能不全者；②存在高血壓經(jīng)常規(guī)治療血壓未良好控制者；③凝血功能障礙者；④中央型肺鱗癌及存在高出血風(fēng)險(xiǎn)者。

1.2 研究方法

1.2.1 對(duì)照組治療方法

對(duì)照組32例患者接受鹽酸安羅替尼膠囊單藥治療(規(guī)格12 mg/粒，CTTQ，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004)，12 mg/d，早餐前口服，連續(xù)口服14 d，停藥7 d，21 d為1個(gè)療程。治療觀察期間如出現(xiàn)漏服并且超時(shí)>12 h時(shí)則不再補(bǔ)服。根據(jù)《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE v4.0)》記錄患者不良反應(yīng)。根據(jù)《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家共識(shí)》[8]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化干預(yù)。

1.2.2 觀察組治療方法

觀察組32例安羅替尼治療方法同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上同時(shí)給予口服中藥補(bǔ)康靈方。補(bǔ)康靈方組方藥物：黨參20 g，黃芪20 g，丹參15 g，川芎10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，白芍10 g，何首烏10 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸15 g，紅花5 g，枸杞子10 g，山藥15 g，澤瀉10 g，并隨癥加減：咳甚者加杏仁10 g，川貝母5 g，白芥子5 g；咳痰清稀者加半夏15 g，陳皮10 g，甘草10 g；納差者加焦神曲10 g、焦麥芽10 g、焦山楂10 g，雞內(nèi)金10 g。由江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥房憑處方開(kāi)具，日1劑水煎300 mL，分2頓口服。

兩組均連續(xù)治療并觀察2個(gè)療程，6周后評(píng)價(jià)療效。兩組繼續(xù)隨訪至中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，即至疾病進(jìn)展或者死亡。

1.2.3 觀察指標(biāo)

①無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：從患者觀察開(kāi)始到疾病進(jìn)展或者死亡之間的時(shí)間。②客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)：ORR=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)，DCR=CR+PR+穩(wěn)定率(SD)。③血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血漿硫氧還蛋白還原酶(TrxR)：治療前后于空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心3 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)進(jìn)行血清VEGF檢測(cè)；抗凝標(biāo)本3 000 r/min離心10 min分離出血漿，采用ELISA法進(jìn)行血漿TrxR檢測(cè)。④生活質(zhì)量評(píng)分：采用EORTC生命質(zhì)量測(cè)定量表QOL-C30，包括功能、健康狀況、癥狀領(lǐng)域，內(nèi)容包括軀體、角色、情緒、認(rèn)知和社會(huì)功能，以及總體健康水平及食欲、疼痛等癥狀評(píng)分，計(jì)算標(biāo)化分共60分，得分高低表示功能的好差；⑤中醫(yī)癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]積分標(biāo)準(zhǔn)，擬定晚期NSCLC各證型的辨證積分，按癥狀的輕重程度評(píng)分：輕度為1分，中度2分，重度3分，所有主癥及次癥積分之和作為中醫(yī)證候積分。⑥不良反應(yīng)發(fā)生率：包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、出血、肝功能損傷、蛋白尿、乏力、腹瀉。

1.2.4 療效判定

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[10]進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，目標(biāo)病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全緩解(CR)：全部病灶消失，維持4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；(2)部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%，維持4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；(3)病情穩(wěn)定(SD)：縮小未達(dá)PR或增大未達(dá)PD；(4)病情惡化(PD)：病灶增大≥20%且其總和絕對(duì)值增加≥5 mm或出現(xiàn)新病灶。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)比較

觀察組中位PFS：5.6月(95%CI，4.878～6.322)，對(duì)照組中位PFS：4.2月(95%CI，3.111～5.289)。觀察組中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)1.4個(gè)月，但經(jīng)Log-rank比較，兩組χ2=1.844，P=0.174，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

2.2 兩組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)比較

兩組治療后按照療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，ORR、DCR觀察組略高于對(duì)照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清VEGF、血漿TrxR比較

兩組治療前后VEGF、TrxR相似 (P>0.05)，兩組VEGF、TrxR觀察期末均低于治療前(P<0.05)，觀察期末觀察組VEGF、TrxR低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較

兩組QOL評(píng)分治療前基線相似(P>0.05)；兩組QOL評(píng)分觀察期末均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.5 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組患者中醫(yī)證候積分治療前基線相似 (P>0.05)；觀察期末組內(nèi)比較中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.01)，組間比較中醫(yī)證候積分觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較，其中高血壓(34.4%比59.4%)、手足綜合征(21.9%比46.9%)、乏力(28.1%比53.1%)、腹瀉(12.5%比34.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；出血(6.3%比9.4%)、肝功能損傷(6.3%比3.1%)、蛋白尿(18.8%比21.9%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

表2 兩組晚期NSCLC患者ORR、DCR比較[例(%)]

表3 兩組晚期NSCLC患者VEGF、TrxR比較

表4 兩組晚期NSCLC患者生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較(分，

表5 兩組晚期NSCLC患者中醫(yī)證候積分比較(分，

表6 兩組晚期NSCLC患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

NSCLC是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，具有高增殖性、高侵襲遷移性的特點(diǎn)[11]，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期?？寡苌伤幬镏委熓侵型砥贜SCLC的推薦治療方法之一。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸酶受體抑制劑，其高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、成纖維生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、C-Kit原癌基因等多靶點(diǎn)，阻斷其下游的信號(hào)傳導(dǎo)，具有抗腫瘤血管再生和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[12]。當(dāng)前NSCLC 患者診療策略當(dāng)中一線治療與二線治療已經(jīng)逐步規(guī)范，以化療、靶向、免疫治療為主的標(biāo)準(zhǔn)治療方案有效地延長(zhǎng)了患者生存期，使得更多患者有機(jī)會(huì)進(jìn)入到接受三線安羅替尼治療的階段[13]。但是安羅替尼有限的PFS、OS，以及不良反應(yīng)成為多線治療后的患者面對(duì)的一個(gè)困境。

抗血管生成及氧化還原調(diào)節(jié)機(jī)制是抗腫瘤機(jī)制之一，能夠?qū)Υ藱C(jī)制中腫瘤預(yù)警、診斷、治療和預(yù)后評(píng)估的血液腫瘤標(biāo)志物對(duì)于臨床診療的過(guò)程具有指導(dǎo)性意義。NSCLC臨床常用的腫瘤標(biāo)志物有CEA、CYFRA21-1、SCC等，但這些標(biāo)志物并無(wú)特異性。而有研究表明[14]，對(duì)于反應(yīng)腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)及氧化還原防御調(diào)節(jié)功能的血液VEGF、TrxR的表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與患者的生存期存在一定的聯(lián)系，可以作為判斷NSCLC預(yù)后的指標(biāo)。VEGF能夠與VEGFR相結(jié)合誘導(dǎo)下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成。姚益等研究表明[15]，VEGF的表達(dá)與生存期密切相關(guān)，其參與了NSCLC的惡性進(jìn)展，所表達(dá)水平的高低可提示預(yù)后及病情變化。TrxR在機(jī)體氧化還原調(diào)節(jié)和抗氧化防御過(guò)程起重要作用，并可影響到腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成[16]。TrxR通過(guò)對(duì)Trx的還原作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞程度性死亡[17]。有研究表明[18]TrxR活性表達(dá)與肺癌密切相關(guān)，TrxR的活性與肺癌細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。因此血液VEGF及TrxR的表達(dá)的水平可反應(yīng)腫瘤療效監(jiān)測(cè)及作用機(jī)制的一個(gè)潛在的分子標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示補(bǔ)康靈方聯(lián)合治療組對(duì)于VEGF及TrxR的表達(dá)均較對(duì)照組明顯降低，表明了補(bǔ)康靈方對(duì)于安羅替尼的抗腫瘤的協(xié)同趨勢(shì)可能是與調(diào)節(jié)腫瘤新生血管內(nèi)皮生成及機(jī)體氧化還原調(diào)節(jié)機(jī)制具有相關(guān)性。

中西醫(yī)結(jié)合作為晚期NSCLC的綜合治療策略組成之一，中藥的減毒增效作用被廣泛認(rèn)可，而其扶正抗癌的作用機(jī)制一直是目前的研究熱點(diǎn)[19]。中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，肺癌的發(fā)病外因與內(nèi)因俱有，以?xún)?nèi)因?yàn)橹鱗20]。肺癌病位在肺，病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，因虛而得病，因虛而致實(shí)，全身屬虛，局部屬實(shí)。本虛以陰虛，氣陰兩虛多見(jiàn)，標(biāo)實(shí)以氣阻、瘀血、痰濁、癌毒為主,其中瘀、毒、痰、虛作為肺癌的主要致病因素貫穿始終[21]。因此，基于中醫(yī)“扶正祛邪”思想的中醫(yī)辨證論治是晚期肺癌治療的主要指導(dǎo)思想[22]。中藥補(bǔ)康靈方是江蘇省南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)方，組方基于益氣養(yǎng)陰、扶正抗癌治法，方中黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾補(bǔ)肺益氣；熟地黃、當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血滋陰、益精填髓；川芎、丹參調(diào)暢氣機(jī)、活血化瘀；何首烏、枸杞、黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾潤(rùn)肺，全方共奏益氣扶正、活血化瘀之功效。前期臨床研究表明補(bǔ)康靈方具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、減輕化療反應(yīng)、改善生活質(zhì)量的功效；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有一定的抑瘤作用，并與下調(diào)VEGF、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表達(dá)有相關(guān)性。有研究證實(shí)[23]，中藥單藥及復(fù)方具有抗腫瘤血管生成、氧化還原調(diào)節(jié)功能。許成勇等[24]研究表明，黃芪、莪術(shù)等中藥具有抗腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移作用，其機(jī)制部分是在于抑制血管生成新生。亦有研究[25]表明，人參、郁金、薏苡仁等中藥提取物聯(lián)合西藥治療具有協(xié)同抗腫瘤血管生成、減輕毒副反應(yīng)的作用。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)康靈方聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCL，觀察組中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)1.4個(gè)月(5.6月比4.2月)，ORR、DCR觀察組高于對(duì)照組(12.5%比9.38%，75%比65.6%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清VEGF、血漿TrxR觀察組較對(duì)照組下降明顯(P<0.05)；生活質(zhì)量QOL評(píng)分觀察組QOL評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；中醫(yī)證候積分觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)；高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的發(fā)生率觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；出血、肝功能損傷、蛋白尿的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究結(jié)果提示補(bǔ)康靈方聯(lián)合安羅替尼治療具有一定的協(xié)同療效，因存在樣本量不足的缺陷，雖然研究結(jié)果已經(jīng)顯示出延長(zhǎng)PFS及提高ORR、DCR的趨勢(shì)，但是差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果進(jìn)一步提示了補(bǔ)康靈方在降低血清VEGF、TrxR表達(dá)水平，提高生活質(zhì)量，改善中醫(yī)證候積分，減少高血壓、手足綜合征、乏力及腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率等方面顯示出了明顯優(yōu)勢(shì)。提示聯(lián)合使用產(chǎn)生的協(xié)同療效趨勢(shì)可能與抑制腫瘤新生血管、改善機(jī)體氧化還原調(diào)節(jié)功能相關(guān)。補(bǔ)康靈方聯(lián)合治療可作為晚期NSCLC多線綜合治療的策略之一，值得臨床推廣應(yīng)用。但補(bǔ)康靈方聯(lián)合安羅替尼抗血管生成靶向治療在延長(zhǎng)PFS、OS等方面的療效及其機(jī)制有待進(jìn)一步大樣本的臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。