孫兢 楊明霞 張智海

1.中國(guó)人民大學(xué)醫(yī)院，北京 100872 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

作為骨骼系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，骨質(zhì)疏松癥(OP)[1]是以骨組織微結(jié)構(gòu)破壞和骨量降低為特征，增加骨脆性，并易于骨折的一種代謝性骨病。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，OP在50～60歲年齡段發(fā)生率高達(dá)20 %，在60～70歲年齡段高達(dá)58 %，且隨著人口老齡化趨勢(shì)的加劇，骨質(zhì)疏松發(fā)生率逐年攀升[1]。女性絕經(jīng)后雌激素的變化比男性骨質(zhì)疏松骨密度的變化更加迅速，更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松[2]。近年來(lái)，唑來(lái)膦酸在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，是最有效的雙膦酸鹽[3]。因?yàn)樗男Я芨?，只需少量劑量即可抑制骨骼吸收，并且可以使用長(zhǎng)間隔靜脈注射，不良反應(yīng)少，可廣泛應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中[4]。

但關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大樣本研究相對(duì)較少，唑來(lái)膦酸療效得不到確切認(rèn)同。針對(duì)這一問(wèn)題，本研究引入Meta分析法，對(duì)多個(gè)獨(dú)立的同類研究進(jìn)行全面分析，并定量分析治療效果及結(jié)果，研究了唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的相關(guān)文獻(xiàn)，匯總了其對(duì)患者骨密度、血清生化標(biāo)志物等的影響，并將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 材料和方法

1. 1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅限中文及英文。②有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象為確診女性絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松癥，樣本量≥60 例。③實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施包括唑來(lái)膦酸藥物，劑量5 mg，每年靜脈輸液1次。④對(duì)照組干預(yù)措施應(yīng)包含空白、安慰劑或基礎(chǔ)治療組。⑤結(jié)局指標(biāo)必須包含骨折發(fā)生率、骨密度或能轉(zhuǎn)化為骨折發(fā)生率和骨密度的指標(biāo)。

1. 2 排除條件

同納入標(biāo)準(zhǔn)不相符、重復(fù)文獻(xiàn)、無(wú)法獲得全文文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、療效評(píng)價(jià)不明確、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)檢索

英文數(shù)據(jù)庫(kù)含：PubMed、Embase、Cochrane Library；檢索手段：進(jìn)行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索。中文數(shù)據(jù)庫(kù)含：CNKI、VIP、CBM與萬(wàn)方；檢索手段：唑來(lái)膦酸、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨密度、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等為檢索詞，取檢索條目最多者為最終結(jié)果，檢索時(shí)間范圍皆是：建庫(kù)時(shí)間～2020-07。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)估

1.4.1提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)環(huán)節(jié)：由2名研究人員用統(tǒng)一的表格分別提取數(shù)據(jù)，存在爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法：通過(guò)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩；下載并全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩及文獻(xiàn)資料提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、如何干預(yù)、療程、樣本量及療效指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：所有數(shù)據(jù)資料使用 RevMan 5.3管理軟件進(jìn)行管理。由 2名評(píng)價(jià)員依據(jù)Cohrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最終納入文獻(xiàn)圍繞偏倚風(fēng)險(xiǎn)做出“低”、“高”、“不確定”的判定。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理所用工具為Stata 16.0和RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數(shù)的差值”(MD)，雙方皆選擇95 %可信區(qū)間(即“95 %CI”) 表示。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，對(duì)各研究間差異性展開(kāi)探究，異質(zhì)性分析中，無(wú)明顯異質(zhì)性(P>0.10且I2<50 %)，分析選擇固定效應(yīng)模型；若有明顯異質(zhì)性(P≤0.10且I2>50 %) ，分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)運(yùn)用 Stata16.0進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)主要指標(biāo)腰椎骨密度(BMD)的提高進(jìn)行療效排序。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

經(jīng)檢索共得到672篇文獻(xiàn)，借助軟件NoteExpress行去重處理，剩余91篇，再進(jìn)行人工篩選，剔除掉同納入條件相悖的文獻(xiàn)，最后確定出10篇[5-14]納入文獻(xiàn)，1 277例患者，具體如見(jiàn)表1所示。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚評(píng)估見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig.1 Risk of bias assessment in studies

表1 研究納入的基本資料Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1腰椎BMD： 納入9項(xiàng)研究對(duì)腰椎BMD進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2= 0.0 %，P=0.887)表明不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析，見(jiàn)圖 2。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果說(shuō)明唑來(lái)膦酸對(duì)于改變絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的腰椎BMD療效較好[MD=0.02，95 %CI(0.01，0.03)，P>0.001]。

圖2 腰椎 BMD的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of meta-analysis in the lumbar BMD

2.2.2腰椎BMD的亞組分析：對(duì)腰椎BMD進(jìn)行亞組分析(見(jiàn)表2)，表明治療方法亞組分析中，唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑的療效最好；按照療程分組，療程小于1年的療效相對(duì)較差；按患者所在國(guó)家分組，中國(guó)和印度療效較好。

表2 腰椎BMD的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of the lumbar spine BMD

2.2.3輔助指標(biāo)分析：唑來(lái)膦酸對(duì)PMOP患者股骨頸BMD、Ward三角BMD的提高，和cTX、PINP、BALP降低不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 輔助指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of auxiliary indicators

2.3 偏倚檢驗(yàn)

由結(jié)果可知P>0.05，所以不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3。

圖3 偏倚檢驗(yàn)Fig.3 The bias test

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

網(wǎng)狀Meta分析，見(jiàn)圖4、圖5。

圖4 10種給藥方案直接比較Fig.4 Direct comparison of 10 drug delivery schemes

圖5 網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果Fig.5 Network meta-analysis

基于貝葉斯理論的MCMC法，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示見(jiàn)圖6，唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑治療(ZOL+Ca，91.4 %)>鈣劑治療(Ca，74.1 %)>伊班膦酸鈉治療(IBA，61.4 %)>唑來(lái)膦酸治療(ZOL，55 %)>阿侖膦酸鈉治療(ALN，46.6 %)>鮭魚(yú)降鈣素治療 (SAL，40.1，%)>補(bǔ)腎活血方聯(lián)合鈣劑治療(ZY+Ca，37.4，%)>替勃龍聯(lián)合鈣劑治療(TBL+Ca，36.8，%)>補(bǔ)腎活血方聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療(ZY+ ZOL，29.6 %)>安慰劑治療 (PLA，27.5 %)。

圖6 10種干預(yù)措施 SUCRA 排序圖Fig.6 SUCRA ranking chart of 10 types of intervention

2.5 不良反應(yīng)

共有6項(xiàng)研究報(bào)告了用藥后不良反應(yīng)情況，其中流感樣癥狀7例，發(fā)熱8例，頭痛12例及關(guān)節(jié)痛17例，肌痛11例和骨折13例，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析

唑來(lái)膦酸在PMOP治療中對(duì)提高腰椎BMD、股骨頸BMD、全髖關(guān)節(jié)BMD，降低BALP、PINP以及血清 cTX 具有積極意義；同時(shí)，應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)具有較好的安全性，且對(duì)改變非椎體骨折發(fā)生率具有明顯趨勢(shì)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑治療好于其他藥物。

3.2 研究的局限性

本研究對(duì)唑來(lái)膦酸治療PMOP的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，少有文獻(xiàn)提及所使用的隨機(jī)分配方法及盲法使用的情況；存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確；部分文章缺少輔助結(jié)局指標(biāo)等問(wèn)題，以后相關(guān)研究應(yīng)避免這些問(wèn)題。

3.3 研究展望

本研究中，在近1年時(shí)腰椎BMD值沒(méi)有其他藥物增加明顯，考慮原因在于唑來(lái)膦酸是每年1次給藥，此時(shí)體內(nèi)藥物大部分已代謝，影響降低，對(duì)此需要在用藥療程方面再深入研究。此外，在患者所在國(guó)家中，中國(guó)和印度療效較好，其他國(guó)家有待于進(jìn)一步進(jìn)行研究。

3.4 結(jié)論

唑來(lái)膦酸注射液具有通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制來(lái)減少骨吸收的特點(diǎn)，是第三代雙膦酸鹽化合物[15]。研究表明，它能選擇性地作用于礦化骨[16]。唑來(lái)膦酸的用藥方式是每年1次、連續(xù)3年，骨折總發(fā)生率被降低約24 %，髖部骨折減少40 %及脊柱骨折可被降低70 %。唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑治療骨質(zhì)疏松既增加攝入的鈣，同時(shí)降低鈣流失及減少骨吸收，可應(yīng)用于臨床治療[17]。

唑來(lái)磷酸每年1次靜脈用藥，比每日口服鮭魚(yú)降鈣素及阿侖膦酸片更方便，并減少了胃腸道反應(yīng)和口服用藥效果不佳的缺點(diǎn)，增加患者的可行性[18]。已有許多研究證實(shí)在唑來(lái)膦酸作用下骨吸收明顯降低，同時(shí)骨密度被提高，增加了骨強(qiáng)度[19]。尤其唑來(lái)膦酸用于治療多種惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移和PMOP，均療效顯著[20]。

Reid等[21]發(fā)現(xiàn)，研究證實(shí)體外成骨細(xì)胞樣細(xì)胞骨生成潛能被唑來(lái)膦酸有效激發(fā)，進(jìn)而進(jìn)一步提高成骨細(xì)胞的分化增殖。研究者依靠誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞分化模型和測(cè)定血中骨生成生化指標(biāo)值的變化，驗(yàn)證了上述結(jié)果。

綜上所述，唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑治療PMOP，在改善患者骨密度方面效果良好，可作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預(yù)防性用藥。