陳 偉 林小裔 李俊嬌 張文曦 孫 楠 鄭希付

(1 華南師范大學大腦、認知與教育科學教育部重點實驗室;華南師范大學心理學院;華南師范大學心理應用研究中心,廣東省心理健康與認知科學重點實驗室,廣州 510631)

(2 廣東第二師范學院教師教育學院,廣州 510303)

(3 廣州大學教育學院(師范學院),廣州 510650)

1 前言

如何有效消除或削弱非適應性恐懼記憶,一直是心理學研究的重要命題之一。目前,關(guān)于恐懼記憶的研究主要基于巴甫洛夫條件反射理論,采用條件性恐懼模型,即通過多次匹配條件刺激(conditioned stimulus,CS,中性刺激,如圖片、聲音、光)與非條件刺激(unconditioned stimulus,US,厭惡刺激,如電擊),形成CS-US 聯(lián)結(jié),從而引發(fā)個體對條件刺激的恐懼反應。傳統(tǒng)記憶鞏固理論認為記憶經(jīng)過鞏固后將不再輕易受到外界刺激的干擾,從而長久地儲存在記憶系統(tǒng)中(Nader et al.,2000)。新的記憶再鞏固理論觀點認為即便記憶已經(jīng)長時間保持鞏固后的穩(wěn)定狀態(tài),經(jīng)過一定條件的記憶提取后會再次變得不穩(wěn)定,需要再次鞏固的過程(Misanin et al.,1968;Nader et al.,2000)。這一觀點得到了恐懼消退藥物干預研究的驗證,在再鞏固過程中通過藥物的作用直接或間接抑制蛋白質(zhì)的重新合成,將有效減少或削弱恐懼反應。如在嚙齒動物研究中通過基底外側(cè)杏仁核上注射茴香霉素(蛋白質(zhì)合成抑制劑)直接阻斷蛋白質(zhì)合成(Eisenberg et al.,2003),在人類被試研究中通過口服心得安(β-去甲腎上腺素受體拮抗劑)以干擾杏仁核腎上腺素的神經(jīng)活動,進而間接影響蛋白質(zhì)合成(D?biec et al.,2011)。然而,藥物干預方式在一定程度上存在副作用,并不適合廣泛應用于人類的臨床治療之中。于是,研究者們從行為層面提出非侵入性干預方法,即提取消退范式。

Monfils 等人(2009)通過6 組動物實驗證實了提取消退行為范式在條件性恐懼消退方面的有效性：相較于接受傳統(tǒng)消退訓練的小鼠,在單獨呈現(xiàn)提取試次CS (不匹配呈現(xiàn)US)后再進行消退訓練的小鼠,更多地減少了對CS 的恐懼反應;再者,相比于在再鞏固時間窗(10 min～ 6 h)外接受消退訓練,再鞏固時間窗內(nèi)(尤其在提取后1 h 內(nèi))的消退效果更為顯著。對此,研究者認為,提取線索的呈現(xiàn)破壞了原有記憶的穩(wěn)定性,使其進入到再鞏固過程,在這期間的消退訓練可以更新原始記憶(Monfils et al.,2009)。這種非侵入性的消退技術(shù)具有無毒無害的顯著優(yōu)勢,因此也被應用于人類被試的研究中。Schiller 等人(2010)的研究發(fā)現(xiàn),如果在記憶激活后10 分鐘到6 小時內(nèi)進行提取消退訓練,可以阻止恐懼記憶的自發(fā)恢復,且消退效果至少可以保持一年的時長。相關(guān)的神經(jīng)機制研究發(fā)現(xiàn),提取消退范式在第二天的消退階段減少了腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的參與(Schiller et al.,2013)。此外,對蜘蛛恐懼癥患者的研究證實,僅有在消退訓練前出現(xiàn)提取線索,被試才能表現(xiàn)出杏仁核活動和恐懼行為表達的減少(Bjorkstrand et al.,2016)。國內(nèi)已有研究肯定了提取消退范式在干預記憶再鞏固中的有效性(陳偉等,2018),并且應用于毒癮記憶研究(Luo et al.,2015;Xue et al.,2012)。有研究發(fā)現(xiàn),相較于傳統(tǒng)消退范式,提取消退范式減少了顳下回和背外側(cè)前額葉皮層的參與,同時背外側(cè)前額葉皮層上的前扣帶回皮層與顳下回的功能連通性減弱(Li et al.,2019)。

然而提取消退范式的研究目前尚未達成一致的結(jié)果。在動物實驗中發(fā)現(xiàn),提取消退范式并不能有效地消退恐懼記憶,小鼠在測試階段表現(xiàn)出續(xù)新效應(Chan et al.,2010)。而在對PTSD 小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),提取消退范式無法阻止中程和久遠情境恐懼記憶的自發(fā)恢復,也無法改善因創(chuàng)傷性焦慮和社會認知經(jīng)歷引起的長期異常行為(Costanzi et al.,2011)。同時,人類被試研究發(fā)現(xiàn)原有的CS-US聯(lián)結(jié)未能被提取消退范式所改寫,具體表現(xiàn)為雖然該范式阻止了恐懼反應的自發(fā)恢復,但被試仍然被觀察到重建效應(Soeter &Kindt,2011)。

對于研究結(jié)果不一致的原因,目前的研究主要聚焦于記憶相關(guān)因素(memory-related factors)與再激活相關(guān)因素(reactivation-related factors)等方面的邊界條件探索,其中包括提取時的預期錯誤(Diaz-Mataix et al.,2013;Sevenster et al.,2013,2014),記憶的新舊程度(Wichert et al.,2011)、記憶強度(Chen,Li,Xu,et al.,2021;Wang et al.,2009)和提取強度(Flavell et al.,2011)等。但目前仍然比較少見關(guān)于其他影響因素(如性別變量)的探索。在記憶研究中發(fā)現(xiàn),性別是一個重要變量,男性和女性參與的分子和回路機制相互重疊,但即使男女在記憶任務上的表現(xiàn)相似,兩性在神經(jīng)機制和行為策略上的差異也很明顯,研究發(fā)現(xiàn)無論是對于雄性大鼠或是雌性大鼠而言,cAMP 依賴蛋白激酶(PKA)及環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白(CREB)均是必要的分子機制,但在雄性大鼠的海馬中CREB 的激活程度更為強烈(Tronson &Keiser,2019)。此外,海馬背側(cè)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)對記憶的形成至關(guān)重要,但在記憶鞏固過程中,BDNF 在雄性小鼠中表達,雌性小鼠中未見表達(Mizuno et al.,2012)。傳統(tǒng)消退范式的動物研究發(fā)現(xiàn),相比于雄性大鼠,雌性大鼠在恐懼習得初期產(chǎn)生更少的恐懼反應,但在恐懼消退過程中表現(xiàn)出消退速度更慢的特點(Clark et al.,2019)。因為雌性大鼠比雄性大鼠需要更多的恐懼消退時間來抑制恐懼的自發(fā)恢復(Matsuda et al.,2015)。故在相等的恐懼消退時間內(nèi),自發(fā)恢復效應在女性個體中更容易發(fā)生(Fenton et al.,2016)。在恐懼消退的效果保持方面,雌性大鼠的表現(xiàn)更差,這可能是因為雌性比雄性更傾向于采取恐懼回避反應(Voulo &Parsons,2017)。

作為個體差異性研究的重要變量,性別被認為與社會經(jīng)濟地位、婚姻狀況等成長背景相聯(lián)系,從而會影響到個體的觀念和行為(Short et al.,2013)。但現(xiàn)有研究甚少涉及提取消退范式的性別差異,因此本研究嘗試以性別作為關(guān)鍵變量,重點關(guān)注條件性恐懼提取消退范式是否存在性別差異。這有利于進一步驗證提取消退范式的有效性,同時在臨床應用中進一步澄清提取消退范式的作用對象和范圍,為患者提供更加個性化的治療方案,從而提高提取消退范式的臨床適用性和治療有效性。

2 方法

2.1 被試

被試為69 名在校大學生或研究生,年齡范圍在18 至27 歲之間(

M

=20.76,

SD

=2.08),均為右利手者,視力或矯正視力正常,無色盲色弱,沒有軀體疾病和精神障礙病史,近期無感冒癥狀,并且近半年來沒有參加過電擊相關(guān)實驗。被試通過網(wǎng)絡問卷的形式自愿報名參加本次實驗,在順利完成3 天實驗后能夠獲得一定的報酬。

正式實驗開始前,主試向被試詳細說明這是一個關(guān)于恐懼情緒的研究,實驗進行期間被試右手腕部會被實施輕微的電擊,其強度經(jīng)過科學評估并對人體無害。此外在實驗過程中被試若感受到任何不適,可以隨時自由地選擇終止實驗。被試所有的個人信息和資料僅作實驗用途,并且將被嚴格保密和封存。充分了解上述情況后同意參加實驗的被試需要簽署知情同意書,隨后填寫貝克抑郁自評量表(BDI)和特質(zhì)焦慮量表(STAI-T)。本實驗的被試招募標準與具體操作均通過科研倫理委員會審核。

被試隨機接受提取消退訓練或傳統(tǒng)消退訓練,再依據(jù)性別變量具體劃分為“提取消退男性組”、“提取消退女性組”、“傳統(tǒng)消退男性組”和“傳統(tǒng)消退女性組”4 個組別。其中,有3 名被試在第一天沒有成功習得CS+伴隨電擊的規(guī)律,因此其數(shù)據(jù)沒有被納入到后續(xù)的統(tǒng)計分析之中。故本實驗的有效被試為66 人,其中提取消退組35 人(17 名男生),傳統(tǒng)消退組31 人(14 名男生)。量表統(tǒng)計結(jié)果顯示,4 組被試在貝克抑郁自評量表的得分上組間差異不顯著,

F

(3,65)=0.77,

p

＞ 0.05;且在特質(zhì)焦慮量表的得分上組間差異同樣不顯著,

F

(3,65)=0.28,

p

＞0.05。

2.2 實驗材料

本實驗使用單線索刺激作為實驗材料,使用兩個不同形狀和顏色的立體幾何圖形分別作為條件刺激CS+和CS-,圖形均為標準色且亮度一致,背景均為標準白色。條件刺激的呈現(xiàn)持續(xù)5000 ms,其中一種圖形作為CS+,會以50%的比率伴隨輕微電擊(US)。另一種圖形作為 CS-,始終不會伴隨US。為避免實驗材料造成被試間影響,實驗中會對兩種圖形進行項目平衡。

參考條件性恐懼模型和Schiller 等人(2010)的設計,本研究以腕部電擊(每次持續(xù)200 ms)作為非條件刺激(US),以此誘發(fā)被試的恐懼反應。具體的電擊強度,根據(jù)被試在正式實驗前的電擊強度評定結(jié)果來確定。

本實驗材料均通過E-prime 2.0 進行編程設計,然后呈現(xiàn)在同一個計算機屏幕上。每個試次的呈現(xiàn)順序為：最先呈現(xiàn)在屏幕中央的是一個紅色注視點“+”,持續(xù)時間為2000 ms,以此幫助被試將注意力集中在計算機屏幕上;接著呈現(xiàn)時長為5000 ms 的CS+。如果是CS+伴隨US 出現(xiàn)的情況,則電擊會在CS+消失前200 ms呈現(xiàn)并持續(xù)200 ms,隨后CS+和US 同時消失。每個試次的間隔時間為8～10s,在此期間屏幕上會出現(xiàn)“請放松”的字樣,以此讓被試的SCR 值恢復到日常水平。實驗刺激呈現(xiàn)過程如圖1 所示。

圖1 實驗刺激呈現(xiàn)示意圖

2.3 測量指標

本實驗利用Biopac 16 通道生理記錄儀(型號MP150)記錄被試的皮膚電數(shù)值,采樣率為500/秒。在3 天的實驗過程中,兩條內(nèi)徑為4 mm 的Ag/AgCl電極的一端連接在EDA100C 模塊上,另一端被纏繞在被試左手無名指與食指的指腹前端。應用生理記錄儀自帶的軟件 AcqKnowledge 4.2,對采集的SCR 值進行離線處理。以CS 呈現(xiàn)前1000 ms 時間窗以內(nèi)的平均值作為基線,并取CS 呈現(xiàn)后5000 ms時間窗內(nèi)的最高值,兩者的差值即為CS 誘發(fā)的原始皮電值。接著,所有被試的皮電數(shù)據(jù)都需要進行范圍校正,將小于0.02 μs 的皮電值記作0,最后將所有數(shù)據(jù)開方處理,以此降低分布偏度(Boucsein et al.,2012;Pineles et al.,2009)。

2.4 實驗程序

正式實驗為期3 天,均在同一實驗室進行,以保持外部環(huán)境一致。第一天是恐懼習得階段,第二天是恐懼消退階段,第三天是恐懼復發(fā)測試階段。在整個實驗過程中,被試始終保持右手連接電擊儀,左手食指與無名指連接生理記錄儀(收集SCR 數(shù)值)的狀態(tài),且始終不需要做任何按鍵反應,僅被要求注意屏幕上呈現(xiàn)的刺激變化。具體的實驗設計如圖2 所示。

圖2 實驗設計

正式實驗前的電擊強度評定階段。在這一階段,被試需要對電擊強度進行評定,確保選擇的電擊強度達到讓人覺得很不舒服但仍然可以忍受的程度。電擊強度評定從10 V 開始,上限不超過50 V。每次電擊后,被試都需要對電擊引起的感受進行等級為0～10 (其中0 為舒服,數(shù)值越大不舒服程度越高)的評分。以等級8 (極度不舒服但仍能忍受)作為評定標準來確定被試在整個實驗過程中接受的電擊強度,并不再修改。

第一天為恐懼習得階段。在這一階段,CS+和CS-各分別隨機呈現(xiàn)6 次(CS+和CS-不會連續(xù)呈現(xiàn)3 次及以上),其中 CS+伴隨電擊的比率為 50%,CS-始終不伴隨電擊。要求被試觀察并報告圖片與電擊之間的配對規(guī)律。

第二天為提取消退階段。參考前人記憶激活的方法(Schiller et al.,2010),提取消退組的被試先接受一個不伴隨電擊的CS+提取。然后被試休息10分鐘,在此期間觀看中性視頻。而后開始進行消退訓練,即向被試隨機呈現(xiàn)均不伴隨電擊的6 個CS+和6 個CS-,以此消退恐懼反應。傳統(tǒng)消退組被試則不需要接受記憶提取,直接開始消退訓練。

第三天為恐懼復發(fā)測試階段。首先進行恐懼記憶自發(fā)恢復測試,即隨機呈現(xiàn)均不伴隨電擊的6 個CS+和6 個CS-,再次消退被試的恐懼反應。自發(fā)恢復測試結(jié)束后,被試休息1 分鐘,然后開始接受恐懼記憶重建測試。即在無預警的情況下,被試連續(xù)接受4 次電擊,每次電擊的呈現(xiàn)時間為200 ms,間隔時間為1000 ms。休息5 分鐘后,被試再一次進行消退訓練,即隨機呈現(xiàn)均不伴隨電擊的4 個CS+和4 個CS-。

3 實驗結(jié)果

在第一天的恐懼習得階段,2 (刺激類型：CS+,CS-) × 6 (試次) × 4 (組別)的重復測量方差分析結(jié)果顯示,刺激類型的主效應極其顯著,

F

(1,61)=36.76,

p

＜ 0.001,偏η=0.38;試次主效應不顯著,

F

(5,57)=1.43,

p

=0.21;刺激類型和試次的交互作用顯著,

F

(5,57)=5.27,

p

＜ 0.001,偏η=0.32,說明隨著條件性恐懼習得時間的推進,被試對CS+和CS-的規(guī)律認識發(fā)生顯著變化。刺激類型、試次和組別三者的交互作用不顯著,

F

(15,177)=0.83,

p

=0.65;刺激類型和組別的交互作用不顯著,

F

(3,61)=1.52,

p

=0.22;試次和組別交互作用不顯著,

F

(15,177)=0.62,

p

=0.86;組別效應不顯著,

F

(3,61)=0.88,

p

=0.46。這說明4 組被試在對CS+和CS-的恐懼反應,以及習得水平上沒有存在顯著差異。分別對每組習得階段后半部分(最后3 個試次SCR 平均值)的CS+和CS-進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果顯示：提取消退組男性被試的差異顯著,

t

(15)=4.51,

p

＜ 0.001,

d

=0.28;提取消退組女性被試的差異顯著,

t

(17)=3.17,

p

=0.006,

d

=0.20;傳統(tǒng)消退組男性被試的差異顯著,

t

(13)=2.18,

p

=0.049,

d

=0.13;傳統(tǒng)消退組女性被試的差異顯著,

t

(16)=5.23,

p

＜ 0.001,

d

=0.41。這說明4 組被試在第一天的實驗中都成功習得恐懼,建立了CS-US 聯(lián)結(jié)。習得階段4 組被試的SCR 值變化如圖3 所示。

圖3 習得、消退階段各組SCR 值的變化

在第二天的恐懼消退階段,2 (刺激類型：CS+,CS-) × 6 (試次) × 4 (組別)的重復測量方差分析結(jié)果顯示,刺激類型的主效應顯著,

F

(1,60)=41.22,

p

＜ 0.001,偏η

=

0.41;試次的主效應顯著,

F

(5,56)=8.87,

p

＜ 0.001,偏η=0.44;刺激類型和試次的交互作用顯著,

F

(5,56)=7.15,

p

＜ 0.001,偏η=0.39。這再次驗證了被試在第一天的實驗中習得了CS-US 聯(lián)結(jié)規(guī)律。刺激類型、試次和組別三者的交互作用不顯著,

F

(15,174)=0.96,

p

=0.51;刺激類型和組別的交互作用不顯著,

F

(3,60)=0.35,

p

=0.79;試次和組別交互作用不顯著,

F

(15,174)=1.25,

p

=0.24;組別效應不顯著,

F

(3,60)=1.95,

p

=0.13,說明4 組被試對CS+和CS-的恐懼反應沒有顯著差異。分別對4 組被試消退階段中最后一個試次的CS+與CS-進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果顯示：提取消退組男性被試的差異不顯著,

t

(16)=-0.65,

p

=0.53;提取消退組女性被試的差異不顯著,

t

(17)=1.78,

p

=0.09;傳統(tǒng)消退組男性被試的差異不顯著,

t

(13)=-0.80,

p

=0.44;傳統(tǒng)消退組女性被試差異不顯著,

t

(16)=-0.09,

p

=0.93。4 組被試對最后一個CS+和CS-的恐懼反應均表現(xiàn)為差異不顯著,說明4 組被試都成功消退了恐懼。消退階段4 組被試的SCR 值變化如圖3 所示。在第三天的自發(fā)恢復測試階段,4 組被試的SCR 值變化如圖4 所示。根據(jù)Schiller 等人(2010)的計算方法,條件性恐懼記憶自發(fā)恢復的指標表示為第二天消退階段最后一個試次的SCR 數(shù)值與第三天自發(fā)恢復階段第一個試次的SCR 差值。因此,我們選取了這兩個關(guān)鍵試次的SCR 值,進行2 (刺激類型：CS+,CS-) × 2 (試次) × 4 (組別)的重復測量方差分析。結(jié)果顯示,試次和刺激類型的交互作用邊緣顯著,

F

(1,60)=3.98,

p

=0.05,偏η=0.06;刺激類型、試次和組別三者的交互作用不顯著,

F

(3,60)=1.07,

p

=0.37。

圖4 自發(fā)恢復測試階段各組SCR 值的變化

分別對4 組被試在第三天自發(fā)恢復階段的第一個試次與第二天消退階段的最后一個試次進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果同樣顯示,4 組被試均無顯著差異,如圖5 所示。進一步分離刺激類型,單獨對CS+進行配對樣本

t

檢驗,發(fā)現(xiàn)提取消退組男性被試差異不顯著,

t

(14)=1.55,

p

=0.14;提取消退組女性被試差異不顯著,

t

(17)=0.51,

p

=0.62;傳統(tǒng)消退組男性被試差異不顯著,

t

(13)=2.00,

p

=0.07;傳統(tǒng)消退組女性被試差異顯著,

t

(16)=2.68,

p

=0.02,

d

=0.42,如圖6-A 所示。這說明,只有接受傳統(tǒng)消退訓練的女性被試在恐懼自發(fā)恢復階段出現(xiàn)了對CS+的恐懼反應升高,而其余3 組被試都抑制了恐懼反應的自發(fā)恢復。單獨對CS-進行配對樣本

t

檢驗,發(fā)現(xiàn)提取消退組男性被試差異不顯著,

t

(16)=-0.03,

p

=0.98;提取消退組女性被試差異不顯著,

t

(17)=1.56,

p

=0.14;傳統(tǒng)消退組男性被試差異不顯著,

t

(13)=-0.50,

p

=0.62;傳統(tǒng)消退組女性被試差異不顯著,

t

(16)=1.08,

p

=0.30,如圖6-B 所示。

圖5 各組在消退階段最后一個試次與自發(fā)恢復階段第一個試次的CS+與CS-的差異量(mdSCR)

圖6 各組在恐懼自發(fā)恢復量上的對比。A 各組在恐懼自發(fā)恢復量上的CS+對比;B 各組在恐懼自發(fā)恢復量上的CS-對比。結(jié)果顯示只有傳統(tǒng)消退女性被試出現(xiàn)自發(fā)恢復前后CS+皮膚電反應值的顯著差異。

此外,為了比較提取消退范式和傳統(tǒng)消退范式在自發(fā)恢復方面是否存在差異,我們將提取消退組的男性被試和女性被試合并,傳統(tǒng)消退組的男性被試和女性被試合并。首先進行2 (刺激類型：CS+,CS-) × 2 (試次) × 2 (組別)的重復測量方差分析,結(jié)果顯示三者的交互作用不顯著,

F

(1,62)=2.33,

p

=0.13。結(jié)合前面對性別差異統(tǒng)計結(jié)果,男女對CS+與CS-自發(fā)恢復量的不同可能會影響兩種范式間效應的差異。因此,我們分別對提取消退組和傳統(tǒng)消退組在兩個關(guān)鍵試次上的CS+皮膚電反應進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果為提取消退范式差異不顯著,

t

(32)=1.39,

p

=0.18;傳統(tǒng)消退范式差異顯著,

t

(30)=3.18,

p

=0.003,

d

=0.30,如圖7 所示。對CS-皮膚電反應進行相應配對樣本

t

檢驗分析,結(jié)果為提取消退范式差異不顯著,

t

(34)=0.64,

p

=0.53;傳統(tǒng)消退范式差異不顯著,

t

(30)=0.58,

p

=0.56。這一結(jié)果說明,接受提取消退訓練的被試,沒有出現(xiàn)恐懼自發(fā)恢復現(xiàn)象;而接受傳統(tǒng)消退訓練的被試,出現(xiàn)了恐懼自發(fā)恢復。這進一步驗證了提取消退在抑制恐懼復發(fā)的效果上優(yōu)于傳統(tǒng)消退。

圖7 提取消退范式與傳統(tǒng)消退范式在CS+以及CS-的恐懼自發(fā)恢復量上作對比。結(jié)果顯示采用提取消退范式的被試出現(xiàn)自發(fā)恢復前后CS+皮膚電反應值的顯著差異。

在第三天的恐懼重建測試階段,4 組被試的SCR 值變化如圖8 所示。根據(jù)Schiller 等人(2010)的計算方法,恐懼記憶重建的指標為第三天自發(fā)恢復階段最后一個試次的SCR 值與恐懼重建(連續(xù)呈現(xiàn)4 個無預警的US)后第一個試次的SCR 差值。因此,我們選取了上述兩個關(guān)鍵試次的SCR 值,進行2 (刺激類型：CS+,CS-) × 2 (試次) × 4 (組別)的重復測量方差分析。結(jié)果顯示,試次和刺激類型的交互作用邊緣顯著,

F

(1,61)=3.84,

p

=0.055,偏η=0.06;刺激類型、試次和組別三者的交互作用顯著,

F

(3,61)=3.14,

p

=0.03,偏η=0.13。這說明4 組被試在恐懼重建中對CS+和CS-的恐懼反應存在顯著差異。

圖8 重建后各組SCR 值的變化

分別對4 組被試在重建后的第一個試次與自發(fā)恢復的最后一個試次進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果顯示,提取消退組男性被試差異顯著,

t

(15)=2.82,

p

=0.01,

d=

0.45;提取消退組女性被試差異不顯著,

t

(17)=-0.55,

p

=0.59;傳統(tǒng)消退組男性被試差異顯著,

t

(13)=2.15,

p

=0.049,

d

=0.31;傳統(tǒng)消退組女性被試差異不顯著,

t

(16)=-0.48,

p

=0.64,如圖9 所示。這說明接受提取消退訓練或傳統(tǒng)消退訓練的男性被試都出現(xiàn)了恐懼重建效應,而女性被試都沒有出現(xiàn)恐懼重建效應。進一步分離刺激類型,單獨對CS+進行配對樣本

t

檢驗發(fā)現(xiàn),4 組被試均無顯著差異,如圖10-A 所示。單獨對CS-進行配對樣本

t

檢驗,發(fā)現(xiàn)提取消退組男性被試差異顯著,

t

(15)=-2.32,

p

=0.04,

d

=-0.16;提取消退組女性被試差異不顯著,

t

(17)=0.47,

p

=0.65;傳統(tǒng)消退組男性被試差異不顯著,

t

(13)=-0.51,

p

=0.62;傳統(tǒng)消退組女性被試差異不顯著,

t

(16)=1.54,

p

=0.14,如圖10-B 所示。這說明雖然接受提取消退訓練或傳統(tǒng)消退訓練的男性被試都出現(xiàn)了恐懼重建效應,但不同的是接受提取消退的男性被試還出現(xiàn)了重建后CS-的皮膚電反應值降低的現(xiàn)象。

圖9 各組在自發(fā)恢復階段最后一個試次與重建階段第一個試次的CS+與CS-的差異量(mdSCR)。結(jié)果顯示提取消退以及傳統(tǒng)消退的男性被試重建后的SCR 差值顯著大于重建前的SCR 差值。

圖10 各組在恐懼重建量上的對比。A 各組在恐懼重建量上的CS+對比;B 各組在恐懼重建量上的CS-對比。結(jié)果顯示只有提取消退男性被試出現(xiàn)恐懼重建前后CS-皮膚電反應值的顯著差異。

此外,為了比較提取消退范式和傳統(tǒng)消退范式在重建方面是否存在差異,我們將提取消退組的男性被試和女性被試合并,傳統(tǒng)消退組的男性被試和女性被試合并。首先進行2 (刺激類型：CS+,CS-) ×2 (試次) × 2 (組別)的重復測量方差分析,結(jié)果顯示三者的交互作用不顯著,

F

(1,63)=0.12,

p

=0.73。結(jié)合前面對性別差異統(tǒng)計結(jié)果,男女對CS+與CS-恐懼重建量的不同可能會影響兩種范式間效應的差異。因此,我們分別對提取消退組和傳統(tǒng)消退組在兩個關(guān)鍵試次上的CS+皮膚電反應進行配對樣本

t

檢驗。結(jié)果為提取消退范式差異不顯著,

t

(34)=1.10,

p

=0.15;傳統(tǒng)消退范式差異邊緣顯著,

t

(30)=1.69,

p

=0.05,

d

=0.30,如圖11 所示。對CS-皮膚電反應進行相應配對樣本

t

檢驗分析,結(jié)果為提取消退范式差異不顯著,

t

(33)=-0.54,

p

=0.59;傳統(tǒng)消退范式差異不顯著,

t

(30)=0.72,

p

=0.48。這說明,接受傳統(tǒng)消退訓練的被試,出現(xiàn)了恐懼重建效應。再一次證明了提取消退范式優(yōu)于傳統(tǒng)消退范式。

圖11 提取消退范式與傳統(tǒng)消退范式在CS+以及CS-的恐懼重建量上作對比。結(jié)果顯示采用提取消退范式的被試出現(xiàn)恐懼重建前后CS+皮膚電反應值的顯著差異。

4 討論

本研究通過分離性別變量,形成恐懼消退效果考察的4 種情況：接受提取消退訓練的男性被試組和女性被試組、接受傳統(tǒng)消退訓練的男性被試組和女性被試組,比較4 種條件下條件性恐懼記憶的消退效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),當4 組被試習得并消退了同等程度的恐懼記憶后,在自發(fā)恢復測試中,接受傳統(tǒng)消退訓練的女性被試組出現(xiàn)了恐懼的自發(fā)恢復,其余3 組則沒有出現(xiàn)自發(fā)恢復;在重建測試中,接受提取消退訓練或傳統(tǒng)消退訓練的男性被試均出現(xiàn)了恐懼記憶的重建效應,且提取消退訓練的男性被試出現(xiàn)了恐懼重建后CS-皮膚電反應降低的現(xiàn)象,女性被試組均沒有出現(xiàn)重建效應。整體而言,傳統(tǒng)消退范式組出現(xiàn)恐懼記憶的自發(fā)恢復及重建效應,提取消退范式則有效抑制了恐懼記憶的自發(fā)恢復及重建效應。

4.1 提取消退訓練對女性的恐懼消退效果更佳

在恐懼記憶自發(fā)恢復測試階段,我們觀察到接受提取消退訓練的所有被試都成功抑制了恐懼的自發(fā)恢復。然而在恐懼重建測試中,女性被試抑制了恐懼重建效應,男性被試則表現(xiàn)出恐懼重建。這一結(jié)論目前為止在以往的研究中幾乎未曾提及。盡管很多研究表明性別以及性激素對恐懼和壓力引發(fā)的生理反應以及相關(guān)大腦區(qū)域激活都有影響,但在提取消退效果研究中很少有研究者將性別考慮在內(nèi)(Peyrot et al.,2020)。以往關(guān)于壓力影響恐懼消退效果的研究發(fā)現(xiàn)存在著性別差異,急性且不可避免的壓力會加劇男性的即時恐懼反應,而相同的應激源則會削弱女性的恐懼表達(Waddell et al.,2008)。在習得恐懼后暴露在壓力環(huán)境中,男性會表現(xiàn)出恐懼消退效果減弱的特點(Bentz et al.,2013)。關(guān)于長期壓力的研究發(fā)現(xiàn),長期壓力同樣會削弱男性恐懼消退的效果,但會降低女性的恐懼習得水平(Baran et al.,2009)。從神經(jīng)機制層面,性別差異、壓力水平等因素會作用于內(nèi)側(cè)前額葉皮層樹突的形狀,從而影響恐懼的習得與消退(Farrell et al.,2013)。因此我們認為4 個無預警的US 可能會讓男性暫時處于急性應激狀態(tài),體內(nèi)的激素水平發(fā)生變化。又因為男性對恐懼條件刺激會表現(xiàn)出更強的即時恐懼反應(Clark et al.,2019),所以兩者的共同作用或許是誘發(fā)重建效應的原因。從進化心理學的角度來看,男性表現(xiàn)出來的重建效應是具有適應性的,這意味著在對周圍環(huán)境逐漸放松警惕的情況下,相較于女性,男性依然保持對潛在威脅的高度敏感,從而保衛(wèi)家族,增加生存機會。而女性被試沒有出現(xiàn)恐懼重建效應,這與以往認為女性更難以消退恐懼的結(jié)論相反(楊勇 等,2020)。但前人的研究發(fā)現(xiàn),消退過程中出現(xiàn)的性別差異與性激素有關(guān),其中處于月經(jīng)初期的女性(高雌性激素水平)比處于月經(jīng)中期的女性(低雌性激素水平)表現(xiàn)出更好的恐懼消退效果(Milad et al.,2006)。對此,我們認為與前人研究結(jié)果不相一致的原因,可能與被試的雌性激素水平相關(guān),后續(xù)將考慮被試的激素水平進行分組研究。

總而言之,提取消退范式對于女性而言,是一種行之有效的干預方式,可以幫助女性順利地進行恐懼消退,抑制恐懼的自發(fā)恢復和重建。因此,本研究證實了提取消退范式在臨床治療中的有效性,并進一步澄清了其作用對象和范圍,即目前的提取消退范式對于女性是有效的恐懼消退方法,但需要不斷探索以提高其對男性的恐懼消退效果。

4.2 傳統(tǒng)消退訓練在不同復發(fā)測試中出現(xiàn)了不同的性別差異

本研究發(fā)現(xiàn)接受傳統(tǒng)消退訓練的被試在恐懼記憶自發(fā)恢復測試階段出現(xiàn)了顯著的性別差異,即女性被試出現(xiàn)恐懼自發(fā)恢復效應,而男性被試抑制了恐懼的自發(fā)恢復。這一結(jié)果與以往的研究基本一致。前人的研究發(fā)現(xiàn),女性更容易出現(xiàn)恐懼的自發(fā)恢復效應(Fenton et al.,2016)。因為隨著時間推移,男性會表現(xiàn)出恐懼消退速度更快的特點(Clark et al.,2019),這意味著與男性相比,女性為了抑制恐懼的自發(fā)恢復,需要花費更長的消退時間(Matsuda et al.,2015)。因此,本研究佐證了恐懼消退過程中女性“難消退”的觀點。但有些研究認為,只有在考慮了女性的雌二醇水平后,恐懼消退過程才會出現(xiàn)性別差異,其中雌二醇水平低的女性被試表現(xiàn)出更少的恐懼消退(Milad et al.,2010)。從被試皮膚電數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計結(jié)果可以看到,傳統(tǒng)消退組內(nèi)女性(

M

=0.36,

SD

=0.16)的個體差異較為明顯,因此我們認為在后續(xù)的研究中可以考慮以雌性激素水平的高低對女性被試進行再分組,探究雌二醇和黃體酮是否單獨或共同作用于恐懼的自發(fā)恢復。而在恐懼重建測試階段出現(xiàn)了與自發(fā)恢復相反的性別差異結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)男性被試出現(xiàn)恐懼重建現(xiàn)象,女性被試無恐懼重建。這一結(jié)果與提取消退范式的結(jié)果相似。此外,從重建后第一個試次CS+和CS-的SCR 平均值(

M

=0.45,

M

=0.40)來看,女性被試表現(xiàn)出恐懼泛化的趨勢。雖然這與先前的研究存在差異,但根據(jù)前人的研究(Day et al.,2016),我們認為女性被試出現(xiàn)恐懼泛化趨勢的原因可能是在重建測試前經(jīng)歷了4 個無預警的US,女性對安全信號CS-產(chǎn)生了懷疑,不確定CS-是否也會伴隨電擊,從而將CS-視作可能預示威脅的刺激,并采取了更加廣泛的防御反應。此外,雖然目前很少有研究對恐懼自發(fā)恢復與恐懼重建測試這兩類恐懼返回測試指標進行對比,但在我們研究中性別差異在兩個指標中顯現(xiàn)的差異模式并不完全相同,未來可以對這兩種指標體現(xiàn)的內(nèi)在機理差異方面進行進一步研究。

4.3 提取消退范式的整體消退效果優(yōu)于傳統(tǒng)消退范式

本研究的統(tǒng)計結(jié)果支持了提取消退范式的恐懼消退效果優(yōu)于傳統(tǒng)消退范式這一觀點。具體表現(xiàn)為：在條件性恐懼自發(fā)恢復測試階段,所有接受提取消退訓練的被試,都能有效地抑制恐懼的自發(fā)恢復,而接受傳統(tǒng)消退訓練的被試出現(xiàn)了恐懼的自發(fā)恢復;在重建測試中,接受傳統(tǒng)消退訓練的被試表現(xiàn)出更為顯著的恐懼重建效應。這與前人的研究結(jié)果一致,在再鞏固時間窗(10 min～ 6 h)內(nèi)進行提取消退訓練,能夠有效抑制恐懼的自發(fā)恢復和重建效應(Bjorkstrand et al.,2016;Schiller et al.,2010;Chen,Li,Zhang,et al.,2021)。值得一提的是雖然在恐懼重建測試中男性被試無論是用提取消退干預還是傳統(tǒng)消退干預都表現(xiàn)出了一定程度上的恐懼重建效應,但在拆分刺激類型分析時發(fā)現(xiàn),相比接受了傳統(tǒng)消退干預的男性被試,接受了提取消退干預的男性被試顯著降低了重建后CS-的皮膚電反應值。這種現(xiàn)象可以理解為增加了CS+(恐懼刺激)與CS-(安全刺激)的辨別度,即防止恐懼泛化,從側(cè)面顯示出了提取消退范式相比傳統(tǒng)消退范式的優(yōu)勢。本研究并沒有專門測量恐懼的泛化程度,但結(jié)合前面提及的傳統(tǒng)消退女性被試體現(xiàn)出的恐懼泛化趨勢,關(guān)于提取消退范式性別差異研究除了關(guān)注恐懼返回效果差異之外,未來還需進一步關(guān)注恐懼泛化效果差異。

然而,部分學者對提取消退范式的有效性提出了質(zhì)疑。在他們的研究中,無論是動物實驗或是人類研究,提取消退訓練都不能有效地阻止恐懼復發(fā)(Chan et al.,2010;Costanzi et al.,2011;Kindt &Soeter,2013;Soeter &Kindt,2011)。對此,我們認為前人的研究都是以消退方式作為組間變量進行實驗設計和統(tǒng)計分析的,而忽略了性別變量。所以造成研究結(jié)果不一致的原因可能是兩種消退范式均存在性別差異,當進行整體分析時,提取消退范式可能會因消退效果的性別差異而影響整體效果,最終表現(xiàn)為不能阻止恐懼復發(fā)。Zuccolo 和Hunziker(2019)在綜述可能影響提取消退范式抑制恐懼返回效果相關(guān)的邊界條件以及變量中提到,提取消退效果是否顯現(xiàn)可能和每個被試自身的特性有關(guān)系,在以往條件性恐懼相關(guān)個體差異研究中可以推斷,遺傳因素、人口統(tǒng)計學以及精神病學因素都會影響條件性恐懼習得、消退和復發(fā)(Zuccolo &Hunziker,2019)?；谟洃浽凫柟痰奶崛∠朔妒阶鳛橐环N純行為的干預范式,其抑制恐懼返回效果優(yōu)于傳統(tǒng)消退,這為開發(fā)一種革命性的情緒記憶障礙治療方法開辟了道路,但其臨床轉(zhuǎn)化過程也面臨著一系列的挑戰(zhàn)(陳偉 等,2020)。在利用記憶再鞏固抹除或修改適應不良記憶(如病理性恐懼、焦慮、物質(zhì)成癮記憶等)的研究鄰域中,性別、年齡、健康被試與臨床被試對比等個體差異的比較研究顯得更為重要,這將為優(yōu)化提取消退范式在臨床人群的應用轉(zhuǎn)化上提供啟發(fā)(Kuijer et al.,2020)。

4.4 總結(jié)與展望

作為創(chuàng)新性的嘗試,本研究證實了性別差異是恐懼記憶提取消退范式研究中的一個重要變量。未來可以進一步考慮從神經(jīng)機制方面展開研究。目前已知在恐懼消退過程中,性別差異與杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉和海馬體等腦區(qū)相關(guān)(Bruce et al.,2012;Courtin et al.,2014;Koss et al.,2014;Velasco et al.,2019),后續(xù)研究可以考慮在恐懼提取消退過程中,這些腦區(qū)的活動是否會因性別差異而有所不同。此外,從性激素這一角度出發(fā),可以探究男性和女性在不同的激素狀態(tài)下,恐懼習得與提取消退過程是否會表現(xiàn)出不同的行為反應。在荷爾蒙影響和神經(jīng)回路發(fā)育方面的性別差異會導致男性和女性在恐懼相關(guān)神經(jīng)回路和優(yōu)先存儲或檢索的信息存在偏差(Tronson &Keiser,2019)。特別地,在探究雌性激素(如雌二醇、黃體酮等)對女性恐懼消退效果的影響時,可以考慮這些激素是否單獨或共同發(fā)揮作用。再者,未來關(guān)于記憶再鞏固邊界條件的研究也可以考慮將性別差異作為一個變量進行探討,這或許能為一些結(jié)論不一致的研究提供新的解釋和思考方向。