何光照，王玲娜，鄧玉琴 ，丁建，薛宏波

(1.江蘇省常州市腫瘤醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院藥劑科臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，常州 213032；2.江蘇省常州市食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)中心，常州 213022)

氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)聯(lián)合奧沙利鉑/伊立替康組成的奧沙利鉑/伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶方案是結(jié)直腸癌、胃癌等消化道腫瘤最常用的化學(xué)治療(化療)方案[1-3]。具體用法是：奧沙利鉑/伊立替康和亞葉酸鈣靜脈滴注后，5-FU以微量泵持續(xù)靜脈泵入46 h。5-FU為低度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，但奧沙利鉑和伊立替康均是中度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，嘔吐發(fā)生率 30%～90%[4]。使用該化療方案，除在用藥前會(huì)常規(guī)預(yù)防性使用5-羥色胺3受體拮抗劑(5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA)和/或地塞米松止吐外，在5-FU持續(xù)泵入46 h過(guò)程中，也常合并使用5-HT3RA和地塞米松止吐[5-6]。筆者前期研究提示5-FU與5種不同質(zhì)子泵抑制藥在Y型輸液通路中可配伍使用[7]，并在臨床護(hù)理工作中得以證實(shí)可行，提高患者用藥依從性，減少護(hù)士針刺用藥的工作量。為避免5-FU與常用止吐藥在Y-型輸液通路中配伍禁忌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，筆者繼續(xù)考察5-FU與常用止吐藥在Y型輸液通路中的相容性，為配伍用藥合理性和可行性提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1儀器 e2695-2998型高效液相色譜(HPLC)儀(美國(guó)沃特世科技有限公司)，配備2998型二極管陣列檢測(cè)器；XS105DU型電子分析天平(瑞士梅特勒托利多有限公司，感量：0.1 mg)，GWF-8JDS型微粒檢測(cè)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，EFE20酸度計(jì)(瑞士梅特勒托利多有限公司)。

1.2藥品與試劑 對(duì)照品：氟尿嘧啶(批號(hào)：100760-201504，含量：99.6%)、鹽酸昂丹司瓊(批號(hào)：100559-201302，含量：89.8%)、鹽酸格拉司瓊(批號(hào)：100558-201403，含量：99.8%)、鹽酸托烷司瓊(批號(hào)：100683-201703，含量：99.5%)、鹽酸阿扎司瓊(批號(hào)：100782-201302，含量：99.7%)、鹽酸帕洛諾司瓊(批號(hào)：101030-201302，含量：99.4%)、地塞米松磷酸鈉(批號(hào)：100016-201216，含量：99.1%)均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。試驗(yàn)用藥品：氟尿嘧啶注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格為10 mL：0.25 g，批號(hào)：1805101)，鹽酸昂丹司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，規(guī)格為4 mL：8 mg，批號(hào)：7G0241C06)、鹽酸格拉司瓊注射液(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，規(guī)格為3 mL：3 mg，批號(hào)：1702031)、鹽酸托烷司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，規(guī)格為1 mL：5 mg，批號(hào)：HB1P7009)，鹽酸阿扎司瓊注射液(南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格為2 mL：10 mg，批號(hào)：1609281)，鹽酸帕洛諾司瓊注射液(杭州九源基因工程有限公司，規(guī)格為5 mL：0.25 mg，批號(hào)：20170702)，地塞米松磷酸鈉注射液(廣州白云山天心藥業(yè)有限公司，規(guī)格為1 mL：5 mg，批號(hào)：190510)。0.9%氯化鈉注射液(簡(jiǎn)稱：NS，四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為100 mL：0.9 g，批號(hào)：Q18041002-4)，5%葡萄糖注射液(簡(jiǎn)稱：5%GS，四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為100 mL：5 g，批號(hào)：Q18041202-2)。甲醇為色譜純，磷酸、磷酸二氫鉀為分析純，超純水為實(shí)驗(yàn)室自制。

2 方法與結(jié)果

2.1配伍液的配制 在室溫(25±2) ℃不避光環(huán)境下，?、偃?7支5-FU注射液，抽取得5-FU注射液163 mL，加入0.9%NS或5%GS稀釋67 mL，充分混合均勻后得到17.7 mg·mL-1臨用前藥液[8]。參照藥品說(shuō)明書，取鹽酸托烷司瓊注射液1支，加入NS 4 mL稀釋后混勻，取鹽酸阿扎司瓊注射液1支，加入NS 10 mL稀釋后混勻，其他3種5-HT3RA和地塞米松磷酸鈉不稀釋，分別得②鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松磷酸鈉臨用前藥液，理論濃度分別為2，1，1，0.83，0.05，5 mg·mL-1。取兩種5-FU臨用前藥液分別與等體積的6種止吐藥臨用前藥液，充分混合均勻后，共得到12種配伍液，分別于配制后0 h(實(shí)際取樣為配置后5 min內(nèi))、0.5，1，2，4 h，取適量，檢測(cè)外觀性狀、不溶性微粒、pH值和5-FU的含量。

2.2外觀性狀 在各種配伍液配制后各時(shí)間點(diǎn)，各取出溶液1 mL，置于潔凈透明的10 mL具塞納氏比色管中，觀察顏色、沉淀等外觀變化。按《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版附錄中“澄清度檢查法”，測(cè)量各種配伍液在不同時(shí)間點(diǎn)的澄清度。經(jīng)檢測(cè)，兩種5-FU臨用前藥液與鹽酸昂丹司瓊的配伍液，混合后均立即產(chǎn)生渾濁，其他10種配伍液均無(wú)色透明，無(wú)沉淀和氣體產(chǎn)生，與空白對(duì)照液相比未見差異。

2.3不溶性微粒 除5-FU與鹽酸昂丹司瓊配伍液外，將其他10種配伍液，在各時(shí)間點(diǎn)，各取出適量藥液，按《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版 “不溶性微粒檢查法中的光阻法”檢測(cè)微粒。每毫升溶液中含粒徑≥10 μm微粒不超過(guò)6000粒，且含粒徑≥25 μm微粒不得超過(guò)600粒時(shí)，判為符合規(guī)定。結(jié)果表明，10種配伍液在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)微粒數(shù)均符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

2.4pH值 取“2.1”項(xiàng)所有臨用前藥液、配伍液，測(cè)定pH值。各種5-HT3RA臨用前藥液和配伍液的pH值，見表1。除鹽酸昂丹司瓊配伍液因出現(xiàn)渾濁未測(cè)pH值外，其他各種配伍液pH值在4 h內(nèi)均較為穩(wěn)定。

表1 配伍混合液的pH值

2.5含量測(cè)定

2.5.1含量測(cè)定方法 HPLC色譜條件[7-8]：Waters e2695-2998型； Agilent ZORBAX SB-Aq色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：水(磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0) -甲醇(95：5)；流速：1.0 mL·min-1；柱溫：35 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。檢測(cè)波長(zhǎng)：265 nm。用外標(biāo)法計(jì)算含量。理論板數(shù)5-FU計(jì)算均>6000，5-FU主峰與雜質(zhì)峰的分離度均>1.5，對(duì)稱因子為0.89。該檢測(cè)方法經(jīng)驗(yàn)證，能準(zhǔn)確、特異地測(cè)定5-FU溶液的含量，并應(yīng)用于氟尿嘧啶配置后藥液在輸液泵中的穩(wěn)定性研究[7]。分別取適量5-FU和5種常用止吐藥(鹽酸格拉司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊或地塞米松磷酸鈉)，以甲醇溶解成1 mg·mL-1對(duì)照品溶液，再以超純水進(jìn)一步稀釋成100 μg·mL-1。分別取上述水溶液、5-FU與其他各種藥物等體積混合的水溶液(均未見明顯渾濁)進(jìn)樣，各組混合的水溶液的色譜峰高、峰面積均與5-FU水溶液一致，峰形對(duì)稱，無(wú)明顯拖尾，未見明顯其他色譜峰，提示5種止吐藥在該HPLC色譜條件下，沒有明顯響應(yīng)，對(duì)5-FU的含量測(cè)定無(wú)明顯干擾。

2.5.2配伍液含量測(cè)定 在各時(shí)間點(diǎn)取“2.1”項(xiàng)每種配伍液(除鹽酸昂丹司瓊外)0.3 mL，以流動(dòng)相50 mL稀釋得進(jìn)樣液，其中5-FU理論濃度為53.0 μg·mL-1，各種配伍液中鹽酸格拉司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松磷酸鈉理論濃度分別為0.3，3.0，2.5，0.2，15 μg·mL-1。比對(duì)每種配伍液在不同時(shí)間點(diǎn)的色譜圖，均未見異常色譜峰。由表2可見，4 h內(nèi)，每種配伍液(除鹽酸昂丹司瓊)在4 h內(nèi)含量在98.1%～102.3%，在臨床用藥的有效范圍內(nèi)[7-14]，提示配伍液化學(xué)穩(wěn)定性良好。

表2 配伍混合液在4 h內(nèi)含量變化

3 討論

Micromedex?數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)配伍類型分Admixture、Syringe和 Y-site三種。Y-site指在臨床上廣泛使用Y型輸液通路。Y-site配伍指兩藥進(jìn)入一條輸液通路的過(guò)程中，在輸液通路中有相對(duì)較短暫的接觸過(guò)程，如果兩藥無(wú)配伍禁忌，則為Y-site相容[9]。Y型輸液通路中的配伍相容性在國(guó)外有較多文獻(xiàn)報(bào)道[10-13]。5-FU在輸液泵中持續(xù)輸入過(guò)程中，如果經(jīng)同一輸液通路使用其他靜脈藥物，這些藥物即產(chǎn)生與5-FU的Y型輸液通路的配伍問(wèn)題。由于Y型輸液通路兩藥接觸的過(guò)程相對(duì)短暫，Y型輸液通路相容性研究，通?？疾鞎r(shí)間較短，一般不超過(guò)4 h。Y型輸液通路相容性的相關(guān)研究常僅考察物理相容性，也可考察配伍液中主要成分的含量[7，10-13]。本文通過(guò)考察4 h內(nèi)5-FU的含量及其他指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)配伍液相容性，符合Y型輸液通路配伍相容性研究的要求。

筆者模擬臨床上Y型輸液通路用藥情況，結(jié)合藥品說(shuō)明書，配置配伍液。5-FU臨用前藥液配制所采用的稀釋液種類，以及配制后藥液濃度，符合臨床實(shí)際情況。鹽酸昂丹司瓊、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和地塞米松磷酸鈉，不需要稀釋，均以注射液原液直接作為臨用前藥液。鹽酸托烷司瓊和鹽酸阿扎司瓊，按藥品說(shuō)明書以稀釋液稀釋后作為臨用前藥液。5-FU與不同止吐藥的配伍液，均以臨床常用的臨用前藥液混合后所得，充分考慮到藥液濃度對(duì)5-FU穩(wěn)定性的影響[7-8]。本文因?qū)嶒?yàn)材料獲取原因未行其他止吐藥如甲磺酸多拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、福沙吡坦二甲葡胺注射劑的配伍實(shí)驗(yàn)。

文獻(xiàn)[15]報(bào)道，5-FU與鹽酸昂丹司瓊存在Y型輸液通路的配伍禁忌，與鹽酸格拉司瓊配伍相容，與本研究結(jié)果相一致。5-FU與鹽酸昂丹司瓊存在配伍禁忌，可能與配伍液的pH值偏堿性，而鹽酸昂丹司瓊在堿性溶液中溶解度明顯降低有關(guān)[15]。5-FU與鹽酸格拉司瓊配伍相容，這與文獻(xiàn)[15]報(bào)道也一致。另文獻(xiàn)報(bào)道，5-FU與甲磺酸多拉司瓊存在Y型輸液通路的配伍禁忌。

綜上所述，本研究為5-FU與常用止吐藥的Y型輸液通路中的配伍相容性提供參考依據(jù)。建議臨床在5-FU微量泵持續(xù)泵入過(guò)程中，禁止通過(guò)Y-型輸液通路使用鹽酸昂丹司瓊，若另使用鹽酸格拉司瓊、鹽酸托烷司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和地塞米松磷酸鈉時(shí)，仍然需要注意觀察輸液通路中是否有渾濁、變色等異常情況。本研究為5-FU與常用止吐藥在Y型輸液通路中配伍相容性的深入研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，止吐藥在配伍液中的含量待在后續(xù)研究中進(jìn)一步考察，以全面評(píng)估配伍液相容性。