田文淼，梁毅（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

近年來，細胞治療成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點，為腫瘤等重大和難治性疾病提供了新的治療手段。細胞治療的種類繁多，根據(jù)細胞來源分為干細胞治療和免疫細胞治療等，根據(jù)供體來源分為自體細胞、同種異體細胞和異種細胞等。其中，嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）是近年來研究最熱門的細胞治療產(chǎn)品之一，屬于自體來源的免疫細胞治療產(chǎn)品。它是通過基因工程改造過的T 細胞，可以特異性地識別腫瘤相關(guān)抗原，并增強T 細胞的靶向性、殺傷性和持久性，從而有效殺傷腫瘤細胞，并形成抗腫瘤長效機制。因此CAR-T 在腫瘤治療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用價值，尤其是在血液腫瘤領(lǐng)域療效明顯。CAR-T 產(chǎn)品在我國的產(chǎn)業(yè)化進程也不斷加快，目前國內(nèi)已有CAR-T 產(chǎn)品進入上市申請階段，相信不久就會有產(chǎn)品上市。

藥品上市后研究是藥品全生命周期管理的重要組成部分，是針對上市后藥品開展的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的持續(xù)研究，包括臨床試驗、調(diào)查（如觀察性流行病學(xué)研究）、動物研究以及實驗室研究等[1]。由于藥品上市前的臨床試驗數(shù)據(jù)有限，且無法真實反映藥品在普通或特殊人群中使用的獲益與風(fēng)險等原因，有必要進行藥品上市后研究。對于細胞治療這類新型產(chǎn)品，其技術(shù)更復(fù)雜、操作要求更高，且某些治療機制尚未研究透徹，在療效更優(yōu)的同時也存在很大的風(fēng)險。而且這類產(chǎn)品往往由于具有突破性，可能在尚未獲得完整研究數(shù)據(jù)的情況下就通過特殊審評途徑加速上市許可，因此其上市后研究的重要性則更為凸顯。

本文探討了在細胞治療領(lǐng)域較為領(lǐng)先的美國和歐盟國家的細胞治療產(chǎn)品上市后研究的政策和經(jīng)驗，并以一款CAR-T 細胞產(chǎn)品為例，介紹其在美國和歐盟的上市后的研究情況，再對比我國管理現(xiàn)狀，有針對性地借鑒歐美先進管理經(jīng)驗。

1 歐美對細胞治療產(chǎn)品上市后研究的制度要求

1.1 美國

1.1.1 一般性要求 美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505（o）和《美國食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正案（FDAAA）》對藥品上市后研究的目的、要求和管理程序都進行了規(guī)定[1]。美國對藥品上市后研究進行分類管理，按照是否具有法律強制性分為上市后要求（post-marketing requirement，PMR）和上市后承諾（post-marketing commitment，PMC）。PMR 是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）強制要求開展的研究，包括上市后研究（此處是狹義的上市后研究，主要指調(diào)查、動物研究和實驗室研究）和臨床試驗，屬于法定義務(wù)；PMC 是FDA 與上市許可持有人協(xié)商一致同意開展的研究，屬于協(xié)議任務(wù)。FDA 對此區(qū)分的主要考慮是基于藥品本身的風(fēng)險因素。FDA 在要求開展一項PMR 之前，必須明確藥物相關(guān)的不良反應(yīng)/事件報告，并確認(rèn)現(xiàn)有藥物警戒系統(tǒng)不能達到以下目的：① 評估上市藥品有關(guān)的已知嚴(yán)重風(fēng)險；②評估上市藥品有關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險信號；③ 識別已知數(shù)據(jù)所提示的潛在嚴(yán)重風(fēng)險[2]。對于PMR，申請人必須定期提交階段性研究報告或者臨床試驗的執(zhí)行情況；對于PMC，申請人則只需提交年度報告即可[3]。二者的主要區(qū)別見表1。

表1 PMR 與PMC 的主要區(qū)別Tab 1 Main difference between PMR and PMC

1.1.2 細胞治療產(chǎn)品的特殊性要求 FDA 在藥品分類中設(shè)置了細胞和基因治療產(chǎn)品（cell and gene therapy products，CGTPs），由組織和先進療法辦公室（Office of Tissue and Advanced Therapies，OTAT）進行專門管理。FDA 將CAR-T 這種需要通過人工方法改變細胞遺傳學(xué)特性的細胞療法歸于基因治療的范疇[4]。

由于基因治療產(chǎn)品是通過對人體長期或永久性的作用來達到治療效果，患者出現(xiàn)延遲性不良事件和不可預(yù)測結(jié)果的風(fēng)險增加，為了減輕這種風(fēng)險，需要進行長期監(jiān)測。2020年1月，F(xiàn)DA頒布了《人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪指導(dǎo)原則（Long Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products；Guidance for Industry）》，對基因治療產(chǎn)品的臨床及上市后安全性研究提供了詳細的指導(dǎo)。

該指導(dǎo)原則中列舉了不同基因治療產(chǎn)品發(fā)生延遲性不良事件的潛在風(fēng)險，并給出了評估基因治療產(chǎn)品發(fā)生延遲性不良事件風(fēng)險的建議。對于使用了基因編輯技術(shù)、載體序列融合或人類基因組改變等風(fēng)險高的產(chǎn)品，要求其臨床試驗中包括長期隨訪觀察。長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、給藥途徑及在體內(nèi)的存留時間等因素來確定。指導(dǎo)原則還就不同產(chǎn)品類型給出了建議，例如使用整合載體（如慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和轉(zhuǎn)座子）的產(chǎn)品觀察時間為15年，基因組編輯產(chǎn)品最長15年。考慮到產(chǎn)品上市之前的臨床研究通常不會超過15年，產(chǎn)生的安全性數(shù)據(jù)可能無法顯示所有延遲性不良事件，因此建議在產(chǎn)品上市后要持續(xù)進行長期隨訪觀察。對此，指導(dǎo)原則建議在 BLA（Biologic License Application，生物制品許可申請）中提交上市后研究方案、統(tǒng)計分析計劃和預(yù)期研究時間表，以及藥物警戒計劃（pharmacovigilance plan，PVP）。在BLA 審查期間還將評估是否需要實施風(fēng)險評估和緩解策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS），以確保產(chǎn)品的收益大于風(fēng)險。

相關(guān)的指導(dǎo)原則還有《在生產(chǎn)和隨訪過程中，基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的人類基因治療產(chǎn)品的逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制能力檢測（Testing of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up）》，該指導(dǎo)原則考慮到逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的潛在復(fù)制風(fēng)險，專門針對使用該病毒載體的基因治療產(chǎn)品在隨訪過程中進行逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制能力檢測提出了具體建議。

1.2 歐盟

1.2.1 一般性要求 歐盟的藥品上市后研究包括上市后安全性研究和上市后有效性研究，但重點還是在于上市后安全性研究。歐盟在《2001 /20 /EC 法案》中對藥品上市后研究進行了規(guī)定，并發(fā)布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，即《藥物警戒管理規(guī)范指南（GVP）模塊Ⅷ——上市后安全性研究》。

類似于美國對PMR 和PMC 的區(qū)分，歐盟的藥品上市后安全性研究既有應(yīng)監(jiān)管部門強制要求而開展的研究，也有持有人自愿開展的研究。上市后安全性研究包括臨床試驗和非干預(yù)性研究[5]。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，監(jiān)管部門會強制要求持有人開展上市后安全性研究：① 具有全新化學(xué)構(gòu)成或者治療機制的藥品；② 動物實驗出現(xiàn)毒性反應(yīng)，需進行臨床驗證的；③ 安全性不明確，有待臨床進一步確定的；④ 上市后發(fā)現(xiàn)安全性問題，需加以驗證的；⑤ 需研究藥品臨床應(yīng)用中有關(guān)問題的；⑥ 需評價其風(fēng)險最小化措施有效性的[6]。

1.2.2 細胞治療產(chǎn)品的特殊性要求 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）將細胞治療產(chǎn)品納入先進治療藥物范疇，CAR-T 也屬于該范疇。先進治療藥物由先進療法委員會（Committee for Advanced Therapies，CAT）進行專門管理。EMA 專門針對此類藥物制定了上市后研究的指導(dǎo)原則《先進治療藥物的安全性和有效性隨訪和風(fēng)險管理指導(dǎo)原則（Guideline on Safety and Efficacy Follow-up-risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products）》。該指導(dǎo)原則就先進治療藥物上市后藥物警戒、風(fēng)險管理計劃（risk management plan，RMP）、安全性和有效性隨訪等內(nèi)容進行了詳細規(guī)定。

安全性方面，指導(dǎo)原則指出在為某個具體的先進治療藥物制定風(fēng)險管理計劃時，應(yīng)綜合考慮已確定重大風(fēng)險、潛在重大風(fēng)險及缺失信息等問題，并列出了先進治療藥物在制造、應(yīng)用和隨訪等各環(huán)節(jié)的風(fēng)險，包括活體捐贈者的風(fēng)險、與產(chǎn)品質(zhì)量特征相關(guān)的患者風(fēng)險、產(chǎn)品儲存和分發(fā)的患者風(fēng)險、與給藥程序相關(guān)的患者風(fēng)險、產(chǎn)品在患者體內(nèi)持續(xù)存在的風(fēng)險等。有效性方面，考慮到先進治療藥物在上市前臨床數(shù)據(jù)有限，全面的有效性評估需要幾年的隨訪，因此產(chǎn)品上市后仍需在現(xiàn)實應(yīng)用中進行評估。對于安全性和有效性隨訪方案，指導(dǎo)原則指出了方案的設(shè)計要點，包括隨訪的樣本量、疾病進展及產(chǎn)品療效、密切接觸者和后代的安全性跟蹤等。

針對先進治療藥物的特殊性，指導(dǎo)原則還提出了一些額外要求。風(fēng)險管理體系方面，風(fēng)險管理計劃中需要增加針對先進治療藥物特有風(fēng)險的討論和有效性隨訪必要性的討論等；藥物警戒方面，除了常規(guī)藥物警戒外，還可引入額外藥物警戒措施。

2 歐美CAR-T 產(chǎn)品上市后研究的實施情況

2.1 美國

2017年，美國FDA 率先批準(zhǔn)了兩款CAR-T產(chǎn)品，分別是諾華（Novartis）的Kymriah 和凱特制藥（Kite Pharma）的Yescarta，分別用于治療B細胞白血病和淋巴瘤。Kymriah 作為全球第一款CAR-T 產(chǎn)品，F(xiàn)DA 將其認(rèn)定為突破性療法并予以優(yōu)先審評[7]。

本文以Kymriah 為例，根據(jù)FDA 網(wǎng)站所公布的信息，介紹它在美國上市后，產(chǎn)品的上市后研究情況。由于藥物警戒系統(tǒng)不足以評估與產(chǎn)品使用相關(guān)的繼發(fā)惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險，因此FDA確定了一項PMR，即一項前瞻性、多中心、觀察性的上市后安全性研究，以評估Kymriah 的長期安全性及其治療后發(fā)生繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，該研究要求對至少1000 名接受Kymriah 治療的患者進行為期15年的隨訪[8]。持有人要定期向FDA 報告上市后研究及臨床試驗狀態(tài)，并在規(guī)定時間節(jié)點提交最終報告。對于PMC，包含一項關(guān)于某載體的分析方法驗證研究，持有人要每年報告PMC 的狀態(tài)更新，并在完成研究后提交最終報告[7]。此外，F(xiàn)DA 還要求提交一份REMS，REMS 由確保安全使用的要素、實施系統(tǒng)和提交REMS 評估的時間表組成，以對上市后的產(chǎn)品進行風(fēng)險管理。

2.2 歐盟

歐盟通過集中審批程序在2018年先后批準(zhǔn)上市了Kymriah 和Yescarta 兩款CAR-T 產(chǎn)品。在審批中將兩款產(chǎn)品認(rèn)定為孤兒藥，且需要額外監(jiān)測。額外監(jiān)測是指該藥物相比于其他藥物，會受到監(jiān)管機構(gòu)更為密切的監(jiān)測，以加強對臨床證據(jù)欠完善的藥物進行不良反應(yīng)報告。額外監(jiān)測的藥品在產(chǎn)品信息中標(biāo)有黑色倒三角形（▼）以作提示[9]。

根據(jù)EMA 網(wǎng)站所公布的信息，Kymriah 在歐盟上市后，產(chǎn)品的上市后研究情況如下。安全性方面，風(fēng)險管理計劃中列出了Kymriah 產(chǎn)品的安全性考慮（見表2），對識別的每一項風(fēng)險都提出了風(fēng)險最小化措施，并要求對風(fēng)險最小化措施的有效性進行評估。藥物警戒計劃中除了常規(guī)藥物警戒外，還引入了兩項額外藥物警戒措施：一是非介入性研究，對來自兩個注冊機構(gòu)的數(shù)據(jù)進行二次使用，以評估接受CAR-T 細胞療法治療的惡性腫瘤患者的長期安全性；二是對接受基于慢病毒的CAR-T 細胞治療的患者進行長期隨訪，以描述與CAR-T 細胞療法有關(guān)的延遲性不良事件，并監(jiān)測外周血中CAR 轉(zhuǎn)基因的持久性，監(jiān)測慢病毒的表達，評估CAR-T 的長期療效[9]。監(jiān)管部門要求這兩項額外藥物警戒活動提交年度安全性報告和5年中期報告。有效性方面，持有人與監(jiān)管機構(gòu)達成一致，承諾開展一項上市后有效性研究，收集Kymriah 在真實臨床中治療3 歲以下患者的數(shù)據(jù)，進一步評估產(chǎn)品在3 歲以下患者中的療效和安全性，以支持收益-風(fēng)險評估。

表2 Kymriah 安全性問題匯總Tab 2 Summary of Kymriah security issues

3 我國細胞治療產(chǎn)品的上市后研究現(xiàn)狀

3.1 一般性要求

我國藥品上市后的研究也可大致分為兩類：一種類似于PMR，包括法規(guī)規(guī)定的Ⅳ期臨床試驗和生產(chǎn)批件中要求的研究；另一種為申請人或研究者自愿發(fā)起的研究[1]。但對二者的劃分依據(jù)并沒有作出具體說明。我國對藥品上市后研究的要求主要體現(xiàn)在《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》等法律法規(guī)中。其中《藥品管理法》明確提出持有人應(yīng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，以進一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強對已上市藥品的持續(xù)管理[10]。但是對于上市后研究的監(jiān)管并沒有作出詳細規(guī)定。在持有人的實際操作方面，對于如何開展藥品上市后研究也缺乏具體的技術(shù)指導(dǎo)。

3.2 細胞治療產(chǎn)品的特殊性要求

我國目前還沒有出臺針對細胞治療產(chǎn)品上市后研究的相關(guān)政策，也沒有針對細胞治療產(chǎn)品設(shè)置專門的管理機構(gòu)。這可能也與我國細胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀有關(guān)，我國大部分細胞治療產(chǎn)品處于臨床前或臨床研究階段，產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用較為落后。已上市的細胞治療產(chǎn)品不多，上市后研究的問題還不凸顯。但隨著國家對細胞治療、基因治療等生物產(chǎn)業(yè)的大力扶持，其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展速度在不斷加快，及時建立完善的政策和監(jiān)管體系才能引導(dǎo)細胞治療產(chǎn)品上市后健康、有序的發(fā)展，更好地惠及臨床患者。

4 啟示與建議

4.1 完善我國藥品上市后研究的制度體系，明確監(jiān)管和實施要求

相比于美國和歐盟，我國藥品上市后研究的制度體系還比較薄弱，并沒有形成從法律、法規(guī)到指導(dǎo)原則層面的完整制度體系，尤其是在指導(dǎo)原則層面較為欠缺。我國雖然在法律法規(guī)層面都提出了要開展藥品上市后研究的相關(guān)要求，但在指導(dǎo)原則層面還缺乏更為具體的監(jiān)管要求和技術(shù)指導(dǎo)。因此建議：一方面要明確對藥品上市后研究的監(jiān)管要求，例如對Ⅳ期臨床試驗如何進行監(jiān)管，對上市后研究如何進行評價等；另一方面要出臺能夠具體指導(dǎo)企業(yè)如何開展上市后研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。

4.2 關(guān)注細胞治療產(chǎn)品上市后研究的特殊性，出臺針對性要求

細胞治療產(chǎn)品在其上市后研究中應(yīng)體現(xiàn)其特殊性。它作為一種活細胞治療藥物，在人體內(nèi)發(fā)揮作用時具有一定的不可控性，如微生物載體潛在的可復(fù)制性和致突變性，且個體差異大，導(dǎo)致不可預(yù)測的安全性風(fēng)險增加；此外，細胞治療產(chǎn)品因?qū)θ梭w長期或永久性的改變作用，延遲性不良反應(yīng)的風(fēng)險也增大，在長期治療過程中，療效也可能發(fā)生改變，因此需要有針對性的上市后研究方案和對安全性、有效性的長期隨訪計劃。美國和歐盟都注意到了細胞治療產(chǎn)品的這種特殊性，一方面出臺了有針對性的上市后研究指導(dǎo)原則，另一方面也設(shè)置了專門的管理機構(gòu)對細胞治療產(chǎn)品進行全生命周期監(jiān)管。美國的指導(dǎo)原則中體現(xiàn)了對細胞治療產(chǎn)品長期隨訪和對病毒載體安全性的重視。歐盟的指導(dǎo)原則更為系統(tǒng)，在提出藥物警戒、風(fēng)險管理及安全性和有效性隨訪的要求后，還對這三方面分別提出了一些額外要求，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。因此建議：一方面需要關(guān)注細胞治療產(chǎn)品上市后研究的特殊性，出臺有針對性的指導(dǎo)原則等要求；另一方面建議設(shè)置專門針對細胞治療產(chǎn)品這類特殊藥品的管理機構(gòu)，加強細胞治療產(chǎn)品上市前和上市后監(jiān)管的銜接，以實現(xiàn)對細胞治療產(chǎn)品全生命周期的有效監(jiān)管。

4.3 基于風(fēng)險明確劃分依據(jù)，實施分級分類管理

風(fēng)險管理的要求在上市后研究中應(yīng)該是貫穿始終的。美國和歐盟對藥品的上市后研究都區(qū)分出強制和非強制要求，我國雖也做出了類似區(qū)分，但劃分依據(jù)并不清晰，企業(yè)無法進行準(zhǔn)確預(yù)判。因此建議我國監(jiān)管機構(gòu)可以基于風(fēng)險信息明確劃分依據(jù)，在劃分依據(jù)中也可以與藥物警戒系統(tǒng)相結(jié)合，合理確定藥品上市后研究中強制要求的情形。

無論美國還是歐盟，對藥品上市后研究的側(cè)重點都在安全性研究方面，細胞治療產(chǎn)品亦是如此。而且上市后安全性研究需要與藥物警戒系統(tǒng)互相配合和補充，監(jiān)管范圍與有效性研究有所不同。因此建議將上市后安全性研究和有效性研究進行區(qū)分，實施分類管理；并根據(jù)細胞來源、類型、功能、載體特性、制備工藝、體內(nèi)作用過程等對細胞治療產(chǎn)品的上市后風(fēng)險進行分級，實施分級管理，并制定區(qū)分風(fēng)險等級的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。