王凱，張學(xué)琴，劉秀菊，王好雨，楊珍珍，王淑梅*（.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊 050000）

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球胃癌新發(fā)病例數(shù)為103.4 萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病的5.7%，位于惡性腫瘤發(fā)病第六位，中國是全球胃癌的高發(fā)區(qū)，發(fā)病數(shù)占世界的44.1%[1]。有研究顯示我國胃癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，且平均發(fā)病年齡出現(xiàn)后移趨勢(shì)[2]。我國早期胃癌占比很低，僅約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，總體5年生存率不足50%，針對(duì)晚期胃癌患者的臨床治療大多數(shù)是以放化療方法為主。替吉奧廣泛應(yīng)用于各種癌癥的治療，包括晚期胃癌，且替吉奧單藥或替吉奧聯(lián)合化療藥在疾病控制率和臨床緩解率方面顯示出優(yōu)越性[3]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成劑，高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF 與其受體結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。阿帕替尼為我國Ⅰ類新藥，于2014年上市并于2017年進(jìn)入基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，主要用于進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的二線以上治療[5]。為探究阿帕替尼聯(lián)合替吉奧是否比單用替吉奧有更好的療效和安全性，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較阿帕替尼聯(lián)合替吉奧對(duì)比單用替吉奧針對(duì)晚期胃癌的療效和安全性，以期為晚期胃癌的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對(duì)象 ① 符合《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》中關(guān)于晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理組織學(xué)檢查和影像學(xué)檢查證實(shí)為晚期胃癌[6]；②年齡18～80 歲，性別不限；③ 具有可以測(cè)量的腫瘤病灶；④ 預(yù)期生存時(shí)間≥3 個(gè)月；⑤ 所有患者均無化療藥物使用禁忌證；⑥ 所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為替吉奧膠囊，劑量40～60 mg，每日2 次；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿帕替尼，阿帕替尼的劑量為250～850 mg，每日1 次。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效相關(guān)指標(biāo)：A.總體緩解率（objective response rate，ORR）和B.疾病控制率（disease control rate，DCR）。安全性相關(guān)指標(biāo)：C.手足綜合征、D.高血壓、E.蛋白尿、F.惡心嘔吐、G.腹瀉、H.乏力以及I.血小板減少。依據(jù)美國癌癥研究所制定的腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、 疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。ORR ＝（CR ＋PR）/樣本總量，DCR ＝（CR ＋PR ＋SD）/樣本總量。采用實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（REcIsT）進(jìn)行評(píng)價(jià)：CR（病灶完全消失，持續(xù)4 周），PR（腫瘤最大徑之和較之前最少降低30%，持續(xù)4 周），SD（腫瘤最大徑之和較之前降低＜30%，或升高20%），PD（腫瘤最大徑之和較之前升高＞20%或有新的病灶發(fā)現(xiàn)）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 排除試驗(yàn)設(shè)計(jì)有明顯錯(cuò)誤、缺陷或經(jīng)相關(guān)查詢提供資料不詳?shù)奈墨I(xiàn)；② 排除未進(jìn)行組間均衡性比較，基線資料不可比的文獻(xiàn)；③ 排除總樣本量低于20 的研究；④ 文中無明確排除標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)不全面的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Cochrane Library、PubMed/Medline、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2020年6月28日。英文檢索關(guān)鍵詞為“Apatinib”“Apatinib mesylate”“S-1”“Tegafur”“Gimeracil”“Oteracil Potassium Capsules”“Stomach Neoplasm”“Gastric Neoplasms”“Cancer of Stomach”“Stomach Cancers”“Gastric Cancer”；中文檢索關(guān)鍵詞為“阿帕替尼”“替吉奧”“甲磺酸阿帕替尼”“艾恒”“胃癌”和“胃腫瘤”。

1.3 文獻(xiàn)資料的提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究人員相互獨(dú)立地按照納排標(biāo)準(zhǔn)，閱讀導(dǎo)出的文獻(xiàn)的篇名、摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并記錄排除原因；通過閱讀全文對(duì)初篩符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并記錄排除原因；最后對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三位研究人員的意見協(xié)商解決。對(duì)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，使用提前設(shè)計(jì)好的資料提取表提取文獻(xiàn)中的關(guān)鍵信息，包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 提供的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，共包括5 個(gè)方面：隨機(jī)序列生成、隨機(jī)分配方案是否隱藏、患者及干預(yù)措施者盲法、不完整性結(jié)局報(bào)告、選擇性報(bào)告[5]。質(zhì)量評(píng)價(jià)“l(fā)ow risk”表示低偏倚；“unclear”表示偏倚不清楚；“high risk”表示高偏倚。采用Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入研究效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。使用點(diǎn)估計(jì)與區(qū)間估計(jì)為效應(yīng)量指標(biāo)，對(duì)于二分類變量采用比值比OR值（odds ratio）及95%CI（confidence interval）表示其效應(yīng)量大小，以α＝0.05 為檢驗(yàn)水平。采用I2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，各研究間無異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用單因素和亞組分析進(jìn)行敏感性分析以驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息

檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫，共檢索到342 篇文獻(xiàn)，剔除個(gè)案報(bào)告、重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、回顧性研究、非隨機(jī)研究或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入15項(xiàng)研究，合計(jì)1121 例患者，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧組561 例，替吉奧組560 例，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的15 篇文獻(xiàn)，均報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組基線可比。所有研究均未提及分配隱藏和盲法使用情況，試驗(yàn)期間均未報(bào)告脫落情況，沒有選擇性報(bào)告。根據(jù)文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果，文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低，詳見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Graph of bias risk

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 ORR 15 項(xiàng)研究[8-22]全部報(bào)道了ORR。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ORR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.33，95%CI（0.25，0.44），P＜0.000 01]。

圖3 兩組患者ORR 的meta 分析結(jié)果Fig 3 Meta analysis of ORR in the two groups of patients

2.3.2 DCR 15 項(xiàng)研究[8-22]全部報(bào)道了DCR。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的DCR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.37，95%CI（0.28，0.50），P＜0.000 01]。

圖4 兩組患者DCR 的meta 分析森林圖Fig 4 Meta analysis of DCR in the two groups of patients

2.3.3 手足綜合征 6 項(xiàng)研究[8-9，13-14，17，21]（n＝445）報(bào)道了患者治療后手足綜合征的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.23，I2＝27%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的手足綜合征發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.11，95%CI（1.09，4.08），P＝0.03]，見表2。

2.3.4 高血壓 6 項(xiàng)研究[9-10，15，17，19，21]（n＝474）報(bào)道了患者治療后高血壓的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.23，I2＝28%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的高血壓發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.13，95%CI（0.06，0.28），P＜0.01]，見表2。

2.3.5 蛋白尿 7 項(xiàng)研究[9-11，15，17，19，21]（n＝554）報(bào)道了患者治療后蛋白尿的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.08，I2＝46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的蛋白尿發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.26，95%CI（0.13，0.51），P＜0.01]，見表2。

2.3.6 惡心嘔吐 14 項(xiàng)研究[8-15，17-19，21-22]（n＝999）報(bào)道了患者治療后惡心嘔吐的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.04，I2＝45%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的惡心嘔吐發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.03，95%CI（0.76，1.40），P＝0.86]，見表2。

2.3.7 腹瀉 12 項(xiàng)研究[8-15，16-19，21]（n＝774）報(bào)道了患者治療后腹瀉的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的腹瀉發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.90，95%CI（0.60，1.35），P＝0.60]，見表2。

2.3.8 乏力 4 項(xiàng)研究[9，11，22，19]（n＝218）報(bào)道了患者治療后乏力的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.16，I2＝41%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的乏力發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.67，95%CI（0.36，1.30），P＝0.24]，見表2。

2.3.9 血小板降低 6 項(xiàng)研究[9，12，14，16-18]（n＝464）報(bào)道了患者治療后血小板減少的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.80，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的血小板減少發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.24，95%CI（0.73，2.11），P＝0.42]，見表2。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組有效性和安全性的meta 分析結(jié)果Tab 2 Meta analysis of effectiveness and safety between the test group and the control group

2.4 敏感性分析

納入的15 篇文獻(xiàn)中，1 篇文獻(xiàn)阿帕替尼的用量為250 mg[14]；5 篇文獻(xiàn)的用量為500 mg[8，10，11，13，19]；2 篇文獻(xiàn)的用量為500～850 mg[9，18]；7 篇文獻(xiàn)的用量為850 mg[12，14-17，20，22]。療程：10 篇文獻(xiàn)為8 周[8-11，13，15，18，20，22]；1 篇文獻(xiàn)為9 周[16]；4 篇文獻(xiàn)為12 周[14，17，19，21]；1篇文獻(xiàn)為18 周[21]，分別對(duì)阿帕替尼的劑量和治療周期做了亞組分析，亞組分析顯示（見表3、4），研究結(jié)果的方向未發(fā)生改變，進(jìn)一步驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

表3 ORR 阿帕替尼劑量與療程的亞組meta 分析結(jié)果Tab 3 Subgroup meta analysis of ORR apatinib doses and courses of treatment

表4 DCR 阿帕替尼劑量與療程的亞組meta 分析結(jié)果Tab 4 Subgroup meta analysis of DCR apatinib doses and courses of treatment

2.5 發(fā)表偏倚分析

由圖5可知，ORR、DCR 和惡心嘔吐等結(jié)果指標(biāo)各研究散點(diǎn)都在倒漏斗圖范圍內(nèi)，倒漏斗圖分布的對(duì)稱性良好，Egger 檢驗(yàn)（ORR）P＝0.18，（DCR）P＝0.24，（惡心嘔吐）P＝0.26，無明顯發(fā)表偏倚；以腹瀉為結(jié)果指標(biāo)的研究繪制各研究在到漏斗圖分布不均勻，對(duì)稱性較差，Egger 檢驗(yàn)P＝0.014，提示該結(jié)果指標(biāo)可能存在發(fā)表偏倚。

圖5 Meta 分析發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 5 Meta analysis publication bias funnel diagram

3 討論

盡管對(duì)胃癌進(jìn)行了許多研究且取得了相應(yīng)進(jìn)展，但是總體上胃癌的治療效果仍未取得實(shí)質(zhì)性突破[23]。隨著目前靶向治療的興起，聯(lián)合靶向治療藥物不僅能夠獲得更好的近期治療效果，且遠(yuǎn)期療效也較好。作為一種新型靶向治療藥物，阿帕替尼能有效抑制小分子VEGF 的形成，抑制腫瘤的生長，具有靶向性、安全性較高、耐受性良好等特點(diǎn)，在治療晚期胃癌的臨床應(yīng)用中有較好的效果[24]。同時(shí)阿帕替尼作為一種新藥，仍缺乏其功效和不良反應(yīng)的高質(zhì)量證據(jù)，通常將其作為一線和二線化療失敗的三線藥物用于胃癌患者，但是，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，許多醫(yī)師和學(xué)者還發(fā)現(xiàn)它具有作為二線或一線治療藥物的潛力[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于晚期胃癌的治療，療效較單用替吉奧組顯著提高，ORR 和DCR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，聯(lián)合治療組手足綜合征、高血壓、蛋白尿的發(fā)生率較單用替吉奧高，惡心嘔吐、腹瀉、乏力和血小板降低發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可對(duì)癥治療，調(diào)整劑量或停藥。阿帕替尼常見高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應(yīng)，可參考中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)的防治策略進(jìn)行處理[27]。

在敏感性分析中，分別對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)ORR和DCR 結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行了驗(yàn)證，在亞組分析中分別探討了阿帕替尼不同劑量和不同療程對(duì)結(jié)果的影響，其中在阿帕替尼小劑量250 mg 時(shí)，結(jié)果方向發(fā)生改變，其他劑量及療程均未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，進(jìn)一步說明meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健，同時(shí)提示在臨床使用過程中，警惕小劑量阿帕替尼對(duì)晚期胃癌的治療。

本研究嚴(yán)格按照Cochrane 評(píng)價(jià)體系對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行整合分析，但仍存在以下不足：納入的部分文獻(xiàn)在分配隱藏和病例退出/失訪等方面未予描述，可能存在實(shí)施偏倚；漏斗圖提示本研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚；本研究未能比較兩藥生存獲益方面的差異納入的研究；部分文獻(xiàn)納入的樣本量較少，可靠性較低。因此，本研究所得結(jié)論仍需高質(zhì)量、大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，與單用替吉奧相比，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧能顯著提高晚期胃癌患者的ORR 和DCR，但要警惕手足綜合征、高血壓和蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生，其他不良反應(yīng)相當(dāng)。因此，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療晚期胃癌方面有較好的療效和安全性。