張宇一

摘 要 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）已形成全球大流行，至今疫情仍未得到有效控制。除肺部病變外，COVID-19還可導(dǎo)致患者血液、心血管、消化、神經(jīng)和泌尿生殖系統(tǒng)等多種肺外器官/系統(tǒng)損傷。本文介紹成人COVID-19患者的肺外器官/系統(tǒng)損傷。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒肺炎 新型冠狀病毒 肺外器官/系統(tǒng)損傷

中圖分類號：R512.99 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）17-0011-05

Extrapulmonary organ/systems injury of adult patients with COVID-19

ZHANG Yuyi

（Department of Severe Hepatology， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Coronavirus disease 2019 （COVID-19） has become a global pandemic. Up to now， the epidemic has not been effectively controlled. In addition to lung diseases， COVID-19 can also cause blood， cardiovascular， digestive， nervous and genitourinary system damage. This paper introduces the extrapulmonary organ/system injury of adult patients with COVID-19.

KEy WORDS COVID-19； SARS-CoV-2； extrapulmonary organ/systems injury

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）的病原體為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARSCoV-2）[1]，其自2019年末開始暴發(fā)并形成全球大流行，至今疫情仍未得到有效控制。截至2021年5月28日，全球已有COVID-19確診病例168 599 045例，其中死亡3 507 477例[2]。

與同由冠狀病毒引起的傳染病嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征類似，COVID-19也主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難、咽痛、急性呼吸窘迫綜合征等呼吸系統(tǒng)感染相關(guān)癥狀[3]。疫情早期的尸檢發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的肺部病變明顯，但病毒直接損傷肺外器官/系統(tǒng)的依據(jù)不足[4]。不過，之后的尸檢結(jié)果逐步顯示，SARS-CoV-2可侵入患者多種肺外器官/系統(tǒng)并引起嚴重的病理變化[5-6]。另外，對COVID-19死亡患者器官和組織樣本中蛋白的分子病理學研究發(fā)現(xiàn)，與非COVID-19死亡患者相比，COVID-19死亡患者肺、脾、肝、心、腎、甲狀腺和睪丸7種器官中的5 336種蛋白發(fā)生了改變，雖然只有肺部發(fā)生了實質(zhì)性的纖維化病變，但蛋白組學分析提示，他們的肝、腎等器官已出現(xiàn)纖維化的先兆[7]。臨床上也已發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者存在較多的肺外器官/系統(tǒng)病變[8]。本文就成人COVID-19患者肺外器官/系統(tǒng)損傷的研究情況作一概要介紹。

1 肺外器官/系統(tǒng)損傷的發(fā)病機制

1.1 病毒直接損傷

SARS-CoV-2屬β冠狀病毒屬Sarbecovirus亞屬，其受體為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin-converting enzyme 2， ACE2）[1， 9]，感染的靶細胞主要有呼吸道杯狀細胞、纖毛上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、腸上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和嗅覺神經(jīng)元等[10-13]。除呼吸道和肺組織外，COVID-19還可累及腸道、血管系統(tǒng)和腎臟[14-15]等，病毒也有可能感染二級淋巴器官如脾臟和淋巴結(jié)等。雖然對于SARS-CoV-2是否會直接影響肺外器官/系統(tǒng)仍存在爭議，但這些器官/系統(tǒng)損傷至少部分與病毒的直接作用有關(guān)。

1.2 內(nèi)皮損傷、免疫功能失調(diào)和血栓性微血管病變

除肺部外，ACE2在眾多器官動靜脈血管內(nèi)皮細胞上均有表達[16]。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的刺突蛋白可引起線粒體功能受損、ACE2表達減少、內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低和糖酵解增加，從而直接損傷血管內(nèi)皮細胞[17]。SARS-CoV-2可直接侵入腎臟等器官和組織的內(nèi)皮細胞并在其內(nèi)復(fù)制，通過病毒感染內(nèi)皮細胞或免疫介導(dǎo)的方式引起與凋亡相關(guān)的廣泛內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致器官缺血、炎癥伴相關(guān)組織水腫、高凝狀態(tài)和血栓形成[18]。美國紐約西奈山醫(yī)院在對100例COVID-19死亡患者進行的尸檢中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)多種器官和組織出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙、廣泛炎癥和微血栓形成，表明內(nèi)皮細胞損傷、免疫應(yīng)答失調(diào)和巨噬細胞的異常激活可能在COVID-19重癥化的發(fā)病機制中起著重要作用[19]。由此不難理解，為何高血壓、糖尿病等能引起血管內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)疾病是COVID-19的高危因素了。

2 血液系統(tǒng)損傷

外周血白細胞計數(shù)正?；蚪档?、淋巴細胞計數(shù)降低和凝血功能障礙在COVID-19患者中較為常見[8， 20]。白細胞計數(shù)升高、淋巴細胞計數(shù)降低、部分炎癥標志物（如白介素-6、C-反應(yīng)蛋白、鐵蛋白）水平升高和D-二聚體水平升高是COVID-19重癥化的危險因素[21-25]。此外，疫情早期就發(fā)現(xiàn)，近30%的危重癥COVID-19患者存在血栓性并發(fā)癥[26-27]。后續(xù)研究還顯示，即便給予預(yù)防性抗凝治療，仍有17% ～ 22%的危重癥COVID-19患者出現(xiàn)各類血栓性事件[28-31]。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)生率約分別為17.0%、12.1%和7.1%，ICU患者的靜脈血栓栓塞發(fā)生率達27.9%[32]。

尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COVID-19死亡患者的脾臟普遍存在出血、梗死和萎縮，脾臟組織中白髓萎縮而紅髓區(qū)相對增大，脾臟中淋巴細胞（尤其是CD4+和CD8+ T細胞）顯著減少，并見局部淋巴結(jié)凋亡、巨噬細胞聚集、生發(fā)中心減少或缺如等現(xiàn)象[5-6， 19]。這些病理結(jié)果可以解釋COVID-19患者為何多出現(xiàn)白細胞計數(shù)減少、淋巴細胞計數(shù)減少。

關(guān)于COVID-19患者常易出現(xiàn)凝血功能障礙和血栓形成的問題，研究認為可能與內(nèi)皮細胞損傷、先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答失衡，以及巨噬細胞的異常激活有關(guān)，這些因素的共同作用及其結(jié)果會使血栓形成概率顯著增高[7， 19]。

3 心血管系統(tǒng)損傷

由于中東呼吸綜合征可導(dǎo)致急性心肌炎和心力衰竭[33]，故疫情早期人們就在警惕COVID-19是否也可能導(dǎo)致急性心肌損傷和慢性心血管系統(tǒng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)，20% ～ 30%的COVID-19住院患者存在心肌損傷標志物水平升高（此在有心血管疾病史患者中的發(fā)生率更高，達55%），且肌鈣蛋白水平升高的幅度與疾病預(yù)后相關(guān)[34-35]。另有研究報告，7% ～ 33%的COVID-19危重癥患者出現(xiàn)雙側(cè)心室心肌病[36-37]，17%的住院患者和44%的ICU患者出現(xiàn)心律不齊[38]，6%的患者出現(xiàn)QTc間期延長[39]。研究還發(fā)現(xiàn)，合并高血壓和冠心病的老年男性COVID-19患者更可能出現(xiàn)心肌損傷[40]。

西奈山醫(yī)院的尸檢結(jié)果顯示，在進行心臟檢查的97例COVID-19死亡患者中，有89例出現(xiàn)心臟增大，并多見左心室肥厚、心肌肥厚和中度到顯著的冠狀動脈粥樣硬化[19]。另有尸檢發(fā)現(xiàn)，從COVID-19死亡患者心肌組織中可分離出SARS-CoV-2[5， 41]。對于COVID-19患者心血管系統(tǒng)損傷的機制，目前還是傾向于與病毒介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷，以及輔助性T淋巴細胞1和2參與的免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)所引發(fā)的細胞因子風暴有關(guān)[42]。此外，也需警惕缺血、缺氧和治療藥物引起的繼發(fā)性心血管系統(tǒng)損傷。

4 消化系統(tǒng)損傷

COVID-19患者也較常出現(xiàn)消化道癥狀和消化系統(tǒng)損傷，部分患者更是以消化道癥狀為首發(fā)癥狀[8， 20]。COVID-19患者的胃腸道癥狀發(fā)生率為12% ～ 61%，常見癥狀包括食欲下降（21%）、腹瀉（9%）、惡心/嘔吐（7%）和腹痛（3%）等，它們的出現(xiàn)可能與疾病的持續(xù)時間有關(guān)，但與患者病死率沒有顯著的相關(guān)性[43-46]。一項系統(tǒng)評價則顯示，COVID-19患者的肝功能異常發(fā)生率為19%，且肝功能異常的程度與疾病的嚴重程度相關(guān)，輕度肝轉(zhuǎn)氨酶水平異常是典型表現(xiàn)[45]。

在COVID-19患者的胃腸道和肝臟組織細胞中均可發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的存在[5]。尸檢和組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的胃腸道病變與炎癥介導(dǎo)的損傷有關(guān)，表現(xiàn)為胃黏膜下血管出現(xiàn)彌漫性內(nèi)皮炎癥損傷、小腸缺血和微血管損傷[18]，胃、十二指腸和直腸固有層水腫，以及漿細胞和淋巴細胞浸潤[47]。一項前瞻性的臨床病理學研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的肝臟會主要出現(xiàn)庫普弗細胞增殖和慢性肝充血，另有脂肪變性、門脈硬化或纖維化、淋巴細胞浸潤、膽管增生、膽汁淤積和急性肝細胞壞死等表現(xiàn)[48]。COVID-19患者的肝臟病變可能與細胞因子風暴、缺氧和治療藥物有關(guān)。

5 神經(jīng)系統(tǒng)損傷

神經(jīng)系統(tǒng)損傷在COVID-19患者中并不少見，部分患者甚至以頭痛和嗅覺、味覺喪失為首發(fā)癥狀[8， 20]。COVID-19患者可出現(xiàn)肌痛/疲勞（11% ～ 44%）、頭痛 （8% ～ 42%）、頭暈（12%）、嗅覺喪失（5%）和味覺喪失（5%），其中重癥患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率為36%[38， 42， 49-50]。此外，COVID-19患者也可能出現(xiàn)腦卒中、急性脫髓鞘性疾病、腦膜腦炎和譫妄等[51-54]。

尸檢和組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)，在COVID-19死亡患者的腦組織中，最常見的病理表現(xiàn)是急性或亞急性腦梗死和廣泛的微血栓，新皮質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中的小片狀梗死也多見，此外可見點狀出血樣病變、血管周圍脫髓鞘區(qū)小病灶和輕微局灶性急性靜脈周圍炎，但腦膜腦炎和病毒包涵體少見[19]。SARS-CoV-2可通過ACE2感染人的主要嗅覺神經(jīng)元，致使患者嗅覺和味覺喪失[10]。

6 泌尿生殖系統(tǒng)損傷

近半數(shù)的COVID-19患者出現(xiàn)血尿[55]，高達87%的COVID-19危重癥患者出現(xiàn)蛋白尿[56]。COVID-19患者的急性腎損傷發(fā)生率為10.7% ～ 20.1%，約3.1% ～ 5.5%的患者需接受腎臟替代治療；COVID-19重癥和危重癥患者的急性腎損傷發(fā)生率更高，達42.7% ～ 63.3%，高齡、合并基礎(chǔ)疾?。ㄐ难芗膊　⒏哐獕汉吞悄虿〉龋┑仁羌毙阅I損傷的危險因素[57-59]。此外，還有研究報告，SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致出現(xiàn)無精子癥或少精子癥，這可能與睪丸細胞上存在著豐富的ACE2有關(guān)[60]。

對COVID-19死亡患者的尸檢和組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)，光學顯微鏡下可見彌漫性近曲小管損傷甚至壞死，電子顯微鏡檢查顯示腎小管上皮和足細胞內(nèi)有成簇的冠狀病毒樣顆粒，ACE2在COVID-19患者腎小管上皮細胞中的表達上調(diào)[61]。COVID-19導(dǎo)致急性腎損傷的原因除SARS-CoV-2的直接損傷外，還可能與缺氧、凝血功能異常、治療藥物和過度通氣相關(guān)的橫紋肌溶解癥有關(guān)[62]。

7 其他肺外器官/系統(tǒng)損傷

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在658例COVID-19患者中，有6.4%的患者在沒有發(fā)熱和腹瀉的情況下出現(xiàn)了酮癥，而其中64%的患者并未罹患糖尿病[63]。COVID-19導(dǎo)致酮癥可能與SARS-CoV-2通過胰腺細胞上的ACE2直接損傷胰腺功能，以及細胞因子水平升高導(dǎo)致胰腺損傷和β細胞凋亡有關(guān)。

一項單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19住院患者的皮膚癥狀發(fā)生率為20%，其中44%的患者在發(fā)病時即出現(xiàn)皮膚癥狀，較常見的有紅斑、蕁麻疹、水痘樣水皰等[64]。此外，COVID-19患者亦可出現(xiàn)如結(jié)膜充血、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病變等眼部癥狀[65-67]。

8 結(jié)語

全球COVID-19疫情至今仍在肆虐。隨著SARSCoV-2感染人數(shù)不斷增加，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19不僅會導(dǎo)致肺部損傷，而且還可引起心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)等肺外器官/系統(tǒng)的損傷。目前，COVID-19患者的肺外病變已受到臨床重視。COVID-19已不再被視作是單純的肺部疾病，而被認為是一種由病毒和細胞因子風暴損傷內(nèi)皮細胞和血管所導(dǎo)致的全身性疾病，甚至有學者將其定義為一種全身性血管病變。相信在對COVID-19的本質(zhì)有了較深入的了解后，醫(yī)務(wù)工作者能更有的放矢地對患者進行有效的救治，以挽救更多生命，并最終戰(zhàn)勝疫情。

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