司 昕，高 磊，劉廣森，王文亭，劉麗峰

?KEYWORDS:branch retinal vein occlusion; optical coherence tomography angiography; macular vessel density

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管類疾病，Rogers等[1]匯總分析了11項相關(guān)研究總共49 869例來自不同種族的受試者數(shù)據(jù)，得出RVO在人群中的患病率為0.52%，而視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患病率為0.44%，后者占到RVO的84.6%。顳上或顳下BRVO因常累及黃斑，影響黃斑血供，進而發(fā)生黃斑水腫(macular edema,ME)而影響視力且容易被患者發(fā)現(xiàn)，遷延或者反復(fù)發(fā)作的ME會導(dǎo)致永久的視力下降，嚴(yán)重影響視覺質(zhì)量。除此之外，如果BRVO伴有廣泛的視網(wǎng)膜缺血不僅可以加重ME甚至可以導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管的發(fā)生。

超廣角熒光素眼底血管造影(ultra-wide field fluorescein angiography,UWFFA)被認為是當(dāng)今BRVO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，而近年來新興的無創(chuàng)、快速、高分辨率的眼底血管成像技術(shù)即光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)(optical coherence tomography angiography,OCTA)已經(jīng)被應(yīng)用于RVO相關(guān)研究，人們借助OCTA來分析和判斷BRVO患者黃斑中心凹無血管區(qū)域(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)及血管密度。Winegarner等[3]使用OCTA定量分析BRVO患者淺層視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)(superficial capillary plexus，SCP)和深層視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)(deep capillary plexus，DCP)的血管線性密度(vascular density,VD)和FAZ面積，發(fā)現(xiàn)黃斑水腫的復(fù)發(fā)次數(shù)與VD的下降呈正相關(guān)。Kang等[4]的研究表明，在RVO患者眼中，F(xiàn)AZ和中心凹血管密度(parafovealvascular density，PVD)與BCVA有相關(guān)性。本文將借助OCTA對單眼BRVO患者的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管進行定量分析，并與對側(cè)健眼進行對比，探討B(tài)RVO后黃斑區(qū)微血管的變化以及這種變化與視力預(yù)后的關(guān)系。

1對象和方法

1.1對象選取2019-04/2020-06就診于濰坊眼科醫(yī)院的BRVO單眼受累患者29例納入研究，以發(fā)生視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞眼作為BRVO組，以對側(cè)健眼作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)前置鏡、歐堡掃描激光眼底照相檢查確診為顳上或顳下發(fā)生靜脈血管阻塞的BRVO患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要與BRVO進行鑒別的疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、低灌注視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、眼缺血綜合征、白塞氏病、病毒性視網(wǎng)膜炎等視網(wǎng)膜出血性疾病；(2)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、半側(cè)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞以及鼻側(cè)BRVO；(3)不論患眼還是健眼曾經(jīng)接受過手術(shù)、激光或其他有創(chuàng)治療或曾患其他眼底疾病；(4)眼部曾經(jīng)受過外傷的患者；(5)健側(cè)有器質(zhì)性眼疾或最佳矯正視力<1.0的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1設(shè)備ZEAISS Cirrus HD-OCT 5000：掃描時均開啟Fast Trac Retinal Tracking，該程序可以確保多次掃描在視網(wǎng)膜的位置一致，OCTA相關(guān)數(shù)據(jù)自動導(dǎo)入FORUM系統(tǒng)，使用Angio-PlexTM(版本號10.0.0.14618)軟件對后極部黃斑掃描特定區(qū)域血流進行定量自動分析。Angiography 3mm×3mm和Angiography 6mm×6mm模式下自動分離生成SCP的OCTA圖像并測量SCP 6mm×6mm范圍內(nèi)兩種血管密度VD和血流灌注密度(perfusion density,PD)。FAZ為軟件自動識別并測量，如儀器無法識別或測量誤差較大則由3位有經(jīng)驗的醫(yī)師手動測量FAZ面積，并取3次測量FAZ面積的平均值作為最終FAZ面積。常規(guī)在OCTA掃描得到圖像后，檢查信號強度及圖像位置，如出現(xiàn)信號強度<6以及黃斑中心凹沒有居中的情況，則需要重復(fù)掃描以求獲得符合要求的圖片，如依然不能夠滿足圖像質(zhì)量控制要求，則不納入研究。

1.2.2觀察指標(biāo)及方法(1)雙眼在首診、首診后1、6mo均接受眼科常規(guī)檢查，重點進行BCVA及OCTA檢查；(2)本研究使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表，最佳矯正視力結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力；(3)OCTA觀察指標(biāo)：Angiography 3mm×3mm和6mm×6mm兩種掃描模式下中心環(huán)區(qū)(central，以中心凹為中心1mm直徑范圍)、內(nèi)環(huán)區(qū)(inner，以中心凹為中心3mm直徑范圍)、外環(huán)區(qū)(outer，以中心凹為中心6mm直徑范圍)和完整區(qū)(full，以中心凹為中心6mm直徑范圍全面積)內(nèi)的VD和PD(圖1、2；注：3mm×3mm模式無外環(huán)區(qū)數(shù)據(jù))，VD是通過將血管骨骼化展示，將區(qū)域范圍內(nèi)每一條血管看作一條線段，計算區(qū)域內(nèi)線段的總長度與區(qū)域面積的比值，單位(mm-1)；而PD系指通過計算區(qū)域范圍內(nèi)血管管徑在區(qū)域內(nèi)的覆蓋面積與區(qū)域面積的比值，即區(qū)域面積內(nèi)血管覆蓋所占的比例。同時獲取FAZ面積、FAZ形態(tài)指數(shù)(FAZ Circularity,1～0：1表示越接近圓形，0表示越接近直線)。

圖1 OCTA黃斑6mm×6mm掃描各區(qū)域示意圖藍色實體標(biāo)注為相應(yīng)統(tǒng)計測量區(qū)域范圍 Central：中心環(huán)區(qū)；Inner：內(nèi)環(huán)區(qū);Outer：外環(huán)區(qū)；Full：完整區(qū);FAZ Area：FAZ面積；FAZ Perimeter：FAZ周長;FAZ Circularity：FAZ形態(tài)指數(shù)。

2結(jié)果

2.1一般資料BRVO患者29例中男15例，女14例，年齡26～82(平均59±12.6)歲。BRVO右眼15眼，左眼14眼。

2.2最佳矯正視力BRVO組基線BCVA為0.57±0.47，健側(cè)眼組BCVA為0.07±0.19，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.166，P=0)；6mo復(fù)查時BRVO組BCVA為0.37±0.25，與基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.43，P<0.05)。

2.3VD和PD 基線BRVO組與健側(cè)眼組在3mm×3mm及6mm×6mm分析模式中比較全部區(qū)域的VD，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；BRVO組與健側(cè)眼組在3mm×3mm分析模式中比較PD，中心環(huán)區(qū)和內(nèi)環(huán)區(qū)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；6mm×6mm分析模式，中心環(huán)區(qū)、外環(huán)區(qū)、完整區(qū)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 BRVO組與健眼組黃斑區(qū)不同區(qū)域VD和PD的比較

2.4FAZ 基線BRVO組FAZ面積為0.32±0.08mm2，大于健側(cè)眼組FAZ面積0.21±0.06mm2，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.958，P<0.001)；BRVO組FAZ形態(tài)指數(shù)為0.58±0.09，健側(cè)眼組為0.59±0.09，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.356，P>0.05)。6mo復(fù)查時BRVO組FAZ面積為0.32±0.09mm2，與基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.565,P=0.576);6mo復(fù)查時BRVO組FAZ形態(tài)指數(shù)為0.56±0.06，與基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.206,P=0.833)。

圖2 6mm×6mm掃描黃斑各區(qū)域OCTA示意圖 A：血管線性密度;B:血流灌注密度。

2.5BCVA與FAZ、VD和PD的相關(guān)性分析將基線與1、6mo復(fù)查時的BCVA(LogMAR)、FAZ形態(tài)指數(shù)、FAZ面積、VD及PD納入統(tǒng)計，運用Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，BCVA(LogMAR)與3mm×3mm VD中心環(huán)區(qū)和PD中心環(huán)區(qū)、6mm×6mm PD中心環(huán)區(qū)和完整環(huán)區(qū)呈正相關(guān)，與6mm×6mm PD外環(huán)區(qū)呈負相關(guān)，其余指標(biāo)與BCVA(LogMAR)無相關(guān)性，見表2。

表2 BCVA(LogMAR)與FAZ、VD和PD的相關(guān)因素分析

3討論

視網(wǎng)膜單位組織重量的氧耗量明顯高于人體內(nèi)的大多數(shù)其他器官，與其他組織相比，視網(wǎng)膜血管具有相對較低的血流量和較高的氧提取率(每100mL 8mL氧氣)[5]。作為支撐視網(wǎng)膜組織高代謝需求的兩大血供系統(tǒng)之一，視網(wǎng)膜中央動靜脈循環(huán)不僅是人體組織中最容易被觀察和記錄的微循環(huán)系統(tǒng)，也是維持視網(wǎng)膜正常視覺功能基礎(chǔ)的主要循環(huán)系統(tǒng)。經(jīng)歷了漫長的生物進化以及受眼睛獨特的組織結(jié)構(gòu)的影響，后極部視網(wǎng)膜各層能量消耗不均勻?qū)е乱暰W(wǎng)膜微循環(huán)的分布差異，這為我們借助OCTA定量研究黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。血管密度的降低可能有助于為光感受器提供更清晰的視野圖像，但在能量消耗增加的狀態(tài)下，會增加視網(wǎng)膜缺血的風(fēng)險。人類的組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示，視網(wǎng)膜淺層和深層毛細血管網(wǎng)的密度和層狀組織有很大的差異。Chandrasekera等[5]發(fā)現(xiàn)人類視乳頭周圍微循環(huán)的毛細血管叢呈串聯(lián)和平行排列，具有明顯的特異性，這可能反映了視網(wǎng)膜各層獨特的代謝需求和生化環(huán)境。

我們使用OCTA量化BRVO患者FAZ面積和形態(tài)，發(fā)現(xiàn)本組病例BRVO眼FAZ面積大于健眼組FAZ，這可能是由于BRVO黃斑區(qū)緊鄰中心凹邊緣毛細血管的缺失造成的。有研究表明，OCTA與FA在評估視網(wǎng)膜無灌注和FAZ方面顯示出良好的重疊性，兩種成像技術(shù)對缺血面積的測量具有良好的一致性，且隨著OCTA圖像質(zhì)量的提高而增加。但對于視力低下、ME和視網(wǎng)膜出血的患者，OCTA的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)，比如視力過度低下會影響患者固視，而顯著的黃斑水腫將導(dǎo)致黃斑結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)變化進而影響圖像的質(zhì)量導(dǎo)致自動辨識和計算偏差，視網(wǎng)膜致密出血同樣影響檢查設(shè)備光源的組織穿透[6-7]。Adhi等[2]在不同水平上評估了RVO眼的黃斑周圍視網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng)的形態(tài)，并量化了RVO眼的FAZ，并用OCTA將這些結(jié)果與對側(cè)眼和健康對照者進行了比較，結(jié)果顯示RVO患者的患眼和對側(cè)眼均易發(fā)生視網(wǎng)膜深層毛細血管叢缺血，并顯示這些眼的FAZ區(qū)擴大。Wons等[8]的研究表明RVO眼的最大FAZ直徑與健康對側(cè)眼相比增大，最佳矯正視力與FAZ最大直徑呈顯著負相關(guān)，RVO患者FAZ形狀(包括圓度和周長)也與健康眼明顯不同。

本研究發(fā)現(xiàn)BRVO組的淺層毛細血管黃斑中心3mm×3mm及6mm×6mm大小的完整區(qū)域的VD均小于健側(cè)眼，而中心環(huán)區(qū)區(qū)域的VD則BRVO眼大于健側(cè)眼。Koulisis等[9]的研究表明3mm×3mm范圍內(nèi)BRVO眼與對側(cè)眼比較，VD降低。有研究證實BRVO眼與對側(cè)眼相比，3mm×3mm范圍內(nèi)淺層和深層血管網(wǎng)絡(luò)中的整體血管密度都降低了。當(dāng)將BRVO眼的受影響區(qū)段與對側(cè)眼的相應(yīng)區(qū)段進行比較時，這種差異更加明顯。正如預(yù)期的那樣，BRVO眼中受影響位置的血管密度也比未受影響位置的血管密度降低[10]。值得關(guān)注的是，我們的研究顯示，BRVO眼在3mm×3mm及6mm×6mm中心環(huán)區(qū)的VD和PD均大于健側(cè)眼，中心環(huán)區(qū)對應(yīng)黃斑中心凹無血管區(qū)域，我們推測可能是因為患眼在測量時所處的疾病不同階段有關(guān)，或許與該區(qū)域血管總長度和血管管徑呈代償性增加趨勢有關(guān)。在BRVO眼黃斑區(qū)微血管改變方面，將PD、VD結(jié)合來看會對黃斑區(qū)微血管有更深的認識。

Kang等[4]回顧性分析33例RVO患者的臨床資料，該研究表明，SCP比DCP更易受到缺血性改變的影響。在RVO患者眼中，SCP與BCVA有相關(guān)性。受檢查設(shè)備的限制，本文所有的檢測和分析均是基于SCP。Hasegawa等[11]做過一項BRVO眼的黃斑血管密度的降低與黃斑水腫復(fù)發(fā)之間是否存在顯著相關(guān)性的研究，在12mo復(fù)查時，黃斑水腫未復(fù)發(fā)眼的黃斑血管密度降低明顯高于再復(fù)發(fā)組，黃斑區(qū)血管密度的降低與黃斑水腫的復(fù)發(fā)次數(shù)的減少有關(guān)，更好的視力可能與更少的黃斑水腫復(fù)發(fā)次數(shù)相關(guān)，這意味著在一定范圍內(nèi)更低的黃斑區(qū)血管密度可能會有更好的視力。我們的研究發(fā)現(xiàn)隨著黃斑中心區(qū)域的VD及PD降低，視力反而有改善的趨勢，這不僅與黃斑中心凹的組織結(jié)構(gòu)一致，也與其生理功能代謝相關(guān)，推測可能是伴隨黃斑中心區(qū)的血管減少或者“收縮”(比如抗VEGF的應(yīng)用)以致滲漏血管減少，黃斑水腫復(fù)發(fā)的次數(shù)減少[11-12]，這也可以解釋為何嚴(yán)重的黃斑缺血往往很少發(fā)生黃斑水腫，而以黃斑區(qū)組織萎縮變薄，降低需氧量來適應(yīng)自身供應(yīng)氧氣的減少[13]。

總之，作為一種無創(chuàng)、快速以及具有良好重復(fù)性O(shè)CTA，除了能夠發(fā)現(xiàn)黃斑水腫、黃斑周圍毛細血管缺失之外，在研究顳側(cè)BRVO后對黃斑區(qū)的毛細血管形態(tài)學(xué)具有一定的臨床價值，但從目前該設(shè)備軟件所提供給我們的計量統(tǒng)計指標(biāo)來看，這些指標(biāo)的臨床價值尚有待進一步挖掘和完善。除此之外，我們的研究尚存在一定局限性，比如樣本量較少，考慮到倫理問題，本研究是在不影響患者正常診治前提下所進行的研究，因此入組基線病情嚴(yán)重程度以及后續(xù)治療方案存在多樣性問題。