李 翔,鄧 穎，李新宇，廖林麗，彭清華

?KEYWORDS: type 2 diabetes; retinopathy; subfoveal choroid thickness

0引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種以高血糖為特征，由多基因遺傳和環(huán)境等因素引起機(jī)體胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙，進(jìn)而糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示[2]，2017年全球約有4.25億成年人罹患糖尿病，預(yù)測(cè)未來(lái)的2045年時(shí)，糖尿病患者總數(shù)將上漲至6.29億。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)還顯示，至2017年底，我國(guó)國(guó)內(nèi)共有約1.144億人患有糖尿病(20～79歲)，其中年齡在65歲以上的老年患者占3 410萬(wàn)，糖尿病總患病率約為10.9%，可見現(xiàn)今的中國(guó)己經(jīng)成為了糖尿病患者數(shù)量最龐大的國(guó)家。而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一[3]。

目前對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變的研究，主要集中在視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的研究，其次是對(duì)脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)的研究。視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)內(nèi)層細(xì)胞，脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)外層細(xì)胞，其中黃斑部供給則是完全依賴脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)[4]。脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)的損傷可能對(duì)視網(wǎng)膜組織造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其是在黃斑區(qū)，黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度的變化與糖尿病以及糖尿病微血管病變的進(jìn)展息息相關(guān)。OCT的分辨率對(duì)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行非侵入性的可視化，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最有力的活體診斷工具之一。新的頻掃OCT技術(shù)可提供更快的掃描，其更長(zhǎng)的波長(zhǎng)允許更快和更深入的眼底結(jié)構(gòu)的可視化，包括脈絡(luò)膜的評(píng)估。本研究利用EDI-OCT分析測(cè)量DR患者黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroid thickness，SFCT)，觀察SFCT的變化，探討SFCT與糖尿病以及糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變的關(guān)系。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究納入152例有效病例，均來(lái)源于2019-05/2020-09湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科、內(nèi)分泌科住院部及門診患者。同時(shí)選取同院體檢中心健康體檢者85例作為對(duì)照組。根據(jù)2型糖尿病(T2MD)患者眼底情況，分為兩組：合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者為DR組，未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者為NDR組；后續(xù)根據(jù)DR臨床分期，其中DR組分為輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR和PDR。參照聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織對(duì)年齡的分段分為18～44歲(青年組)、45～59歲(中年組)、60～75歲(老年組)3個(gè)年齡段。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)][5]。DR的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2020年美國(guó)眼科學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床指南》[6]。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組：年齡18～75歲的湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢者，無(wú)心腦血管、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)等全身疾病；無(wú)青光眼、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等出現(xiàn)眼底改變的眼科疾患，以單眼為研究對(duì)象。2型糖尿病組：(1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且具有眼底?？茩z查結(jié)果(OCT、眼底照相)的2型糖尿病患者；(2)年齡18～75歲；(3)知情同意，志愿受試；(4)病例來(lái)源：湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科、眼科。以單眼為研究對(duì)象，即患者只要有1眼符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且此眼不屬于排除標(biāo)準(zhǔn)情況，此眼即可入選。如果雙眼均符合者，以眼底改變嚴(yán)重的那只眼為主要研究眼；如果雙眼改變接近，即隨機(jī)納入1眼。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)眼底?？茩z查不全者；(2)1型糖尿病患者，其他原因?qū)е卵巧哒撸焉锊溉槠趮D女或者是精神病患者；(3)合并其他眼部疾病患者(如青光眼、白內(nèi)障、高度近視、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、玻璃體混濁等)，眼底激光治療后患者；(4)合并嚴(yán)重的心、肝、腎等原發(fā)性疾病以及高血壓(收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg)等疾病患者。

1.1.4剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)違反納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的病例；(2)納入后采集的信息不全，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)的病例。

1.1.5儀器設(shè)備頻域相干光斷層掃描儀(SD-OCT)，由受過(guò)眼科專科檢查培訓(xùn)的眼科研究生完成。OCT檢查采用EDI模式。由眼科副主任以上級(jí)別的醫(yī)生對(duì)OCT結(jié)果進(jìn)行辨別診斷。

1.2方法脈絡(luò)膜厚度測(cè)量：將原始的OCT圖片導(dǎo)入Imaging Pro Plus中。脈絡(luò)膜厚度為鞏膜前表面到Bruch膜后界垂直距離，標(biāo)記Bruch膜以及鞏膜高反光線的輪廓，測(cè)量橫向與縱向掃描獲得的SFCT，SFCT為兩者的平均值(圖1)。整個(gè)測(cè)量均由同一人完成。

圖1 Bruch膜后界到脈絡(luò)膜鞏膜交界面的垂直距離，標(biāo)記為SFCT。

2結(jié)果

2.1T2DM組與對(duì)照組SFCT的比較T2DM組與對(duì)照組SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，性別及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 T2DM組與對(duì)照組的SFCT比較

2.2兩組不同性別的SFCT比較T2DM組、對(duì)照組不同性別的SFCT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不同性別的SFCT比較

2.3NDR和DR組與對(duì)照組的SFCT比較NDR組、DR組、對(duì)照組SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。NDR組與DR組SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，對(duì)照組SFCT分別與NDR組、DR組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 NDR組、DR組與對(duì)照組SFCT的比較

2.4SFCT與年齡及病程的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，對(duì)照組的SFCT與年齡呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.234，P<0.05)，其余各組的SFCT與年齡、病程無(wú)明顯相關(guān)性(均P>0.05)，見表4。

表4 不同組別SFCT與年齡、病程的相關(guān)性分析

2.5不同年齡階段的SFCT比較對(duì)照組不同年齡階段SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中老年組分別與中年組、青年組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025、0.005)，見表5，圖2。T2DM組不同年齡階段SFCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組不同年齡階段SFCT比較

圖2 兩組不同年齡階段的SFCT比較。

2.6DR不同分級(jí)之間與對(duì)照組的比較DR各級(jí)間的SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。經(jīng)Games-Howell兩兩比較，NDR與輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR的SFCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.988、0.849、0.975)；NDR與PDR的SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；輕度NPDR與中度NPDR、重度NPDR、PDR的SFCT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000、1.000、0.141)；中度NPDR與PDR的SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)；重度NPDR與PDR的SFCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.615)；對(duì)照組與輕度NPDR、中度NPDR的SFCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025、<0.001)；對(duì)照組與重度NPDR、PDR的SFCT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.419、0.999)，見表6。

表6 不同分級(jí)DR的SFCT比較

3討論

脈絡(luò)膜由外向內(nèi)依次由脈絡(luò)膜上腔、大血管層、中血管層、毛細(xì)血管層、玻璃膜(Bruch膜)組成，位于視網(wǎng)膜與鞏膜之間。脈絡(luò)膜血管豐富，占眼球血液總量的90%左右，主要的功能是營(yíng)養(yǎng)視網(wǎng)膜外層和玻璃體。由于脈絡(luò)膜具有血液入口小，血流緩慢，毛細(xì)血管通透性高等特點(diǎn)，易受到自身免疫、感染、代謝、血源性、腫瘤等因素的影響而發(fā)生病變。隨著SD-OCT技術(shù)的發(fā)展，脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)可以被直接觀測(cè)，并具有無(wú)創(chuàng)性、重復(fù)性、成像直觀精準(zhǔn)等特點(diǎn)，促進(jìn)了對(duì)脈絡(luò)膜的相關(guān)研究[7]。已有相關(guān)研究表明脈絡(luò)膜厚度的變化對(duì)一些疾病的診治以及預(yù)后有重要價(jià)值[8-10]，在糖尿病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變中的關(guān)于脈絡(luò)膜厚度的一些相關(guān)研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。故本研究主要應(yīng)用SD-OCT測(cè)量糖尿病患者的SFCT，觀察患者不同年齡、病程、病變時(shí)期SFCT的變化，旨在探索SFCT與糖尿病以及糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度以及與年齡、病程的關(guān)系。

據(jù)有些研究報(bào)道[11]，正常健康男性的脈絡(luò)膜厚度較女性厚，但在本研究中SFCT與性別無(wú)明顯相關(guān)性，這與Ruiz-Medrano等[12]所做的多中心臨床研究的結(jié)果一致，即男性與女性在CT上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。但正常人年齡與SFCT呈負(fù)相關(guān)，暗示隨著年齡的變化，脈絡(luò)膜可能會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)以及功能的改變，這在相關(guān)研究中也得到了證明[13-16]。我們發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組中不同年齡階段的SFCT也具有顯著差異，老年組SFCT較青年組以及中年組變薄，但青年組與中年組之間無(wú)明顯差異，以往研究也表明SFCT的變化與60歲以下年紀(jì)無(wú)關(guān)，60歲以上人群會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)SFCT出現(xiàn)變薄的情況[17-18]。而在T2DM組中，SFCT與年齡無(wú)明顯相關(guān)性，可能是由于疾病自身因素的影響導(dǎo)致SFCT發(fā)生偏差。

目前關(guān)于SFCT與DR以及糖尿病進(jìn)展關(guān)系的一些研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，甚至出現(xiàn)了截然相反的結(jié)果。一些研究顯示隨著病程延長(zhǎng)以及DR嚴(yán)重程度的增加，SFCT變薄[19-21]，而有些研究則顯示隨著病程延長(zhǎng)以及DR嚴(yán)重程度增加SFCT增厚[22]。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病病程與SFCT之間未呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，但糖尿病患者的眼底病變嚴(yán)重程度與SFCT有一定的相關(guān)性。

有研究表明糖尿病患者脈絡(luò)膜上的毛細(xì)血管存在萎縮和閉塞[23]，本次研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)糖尿病的SFCT較正常人變薄，并具有顯著性差異，這與國(guó)內(nèi)外某些研究結(jié)果相一致[24-26]，這種情況就可能是在高血糖的環(huán)境下，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管出現(xiàn)缺氧、閉塞、萎縮，脈絡(luò)膜血流量減少，從而出現(xiàn)脈絡(luò)膜變薄的情況。據(jù)一些研究報(bào)道[27-28]，DR患者的SFCT較NDR患者薄，這與本研究結(jié)果相反，我們的研究結(jié)果顯示，DR組的脈絡(luò)膜厚度較NDR組增厚。同時(shí)對(duì)DR進(jìn)行分期發(fā)現(xiàn)，隨著眼底病變程度的增加，SFCT的厚度也在隨著增厚，這與Rewbury等[29]所得出研究結(jié)果相似，他們認(rèn)為SFCT與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。出現(xiàn)以上結(jié)果的原因，首先考慮在糖尿病患者中，由于脈絡(luò)膜無(wú)自主調(diào)節(jié)功能[30]，不能根據(jù)局部代謝因素自動(dòng)調(diào)節(jié)血量，脈絡(luò)膜血流變緩，出現(xiàn)血管收縮、缺氧，致使毛細(xì)血管萎縮丟失，從而在NDR期發(fā)生早期糖尿病脈絡(luò)膜病變，SFCT變??；其次是在DR期間，隨著糖尿病患者眼底病變程度的增加，發(fā)生DR、脈絡(luò)膜大血管壁、小血管以及毛細(xì)血管基底膜逐漸增厚[31]，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜增厚。

但我們發(fā)現(xiàn)SFCT在輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR之間增厚緩慢，在PDR中增厚明顯。這可能是由于糖尿病患者在未明顯發(fā)生視網(wǎng)膜病變的時(shí)候，出現(xiàn)了早期的脈絡(luò)膜血管病變，使SFCT隨著變薄，這也就能解釋在輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR之間脈絡(luò)膜為什么無(wú)顯著增加的原因。而隨著眼底病變嚴(yán)重程度增加，在PDR時(shí)期，脈絡(luò)膜血管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，血流量增加[32-34]，以及VEGF或者其他介導(dǎo)脈絡(luò)膜血管舒張和脈絡(luò)膜血流升高的細(xì)胞因子的增加，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜迅速增厚。

綜上所述，2型糖尿病的SFCT較正常人變薄，SFCT隨著DR病變嚴(yán)重程度增加而增厚，提示了高血糖不僅引起了視網(wǎng)膜的病變，隨著病程的進(jìn)展也出現(xiàn)了脈絡(luò)膜的一些病變，并且有可能脈絡(luò)膜的病變發(fā)生在視網(wǎng)膜病變之前，可為臨床早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)糖尿病以及DR提供一些參考指標(biāo)。但根據(jù)當(dāng)前研究顯示，影響SFCT的因素尚未完全明了，本研究也尚未排除所有影響SFCT的因素；其次，關(guān)于測(cè)量SFCT缺乏自動(dòng)校準(zhǔn)的工具，人工手動(dòng)測(cè)量帶有主觀性，且SD-OCT本身的局限性也可能使結(jié)果出現(xiàn)一些偏差。但隨著OCT技術(shù)的發(fā)展以及其他檢測(cè)工具的出現(xiàn)，可為檢測(cè)者提供更清晰的脈絡(luò)膜-鞏膜界面，同時(shí)，一些自動(dòng)測(cè)量、高成像速度和區(qū)域成像的三維重建技術(shù)的發(fā)展也可以使SFCT的測(cè)量更具重復(fù)性和可靠性，相信今后可以更好、更精準(zhǔn)地評(píng)估SFCT與糖尿病及DR的關(guān)系。