趙海峰，沈曄茜

(1.南京佑羲醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 211166；2.江蘇經貿職業(yè)技術學院，江蘇 南京 211168)

與傳統(tǒng)藥物劑型不同，納米藥物技術是藥物制劑技術中比較熱門的一類新型技術。脂質體是指藥物(大分子、小分子、基因藥物、疫苗等)被包載于磷脂雙分子層內而形成的納米囊泡(磷脂組分包括天然磷脂、合成類磷脂、半合成磷脂、膽固醇等)，其改良創(chuàng)新成本低、效果好，獲得越來越多的創(chuàng)新型企業(yè)的重視。

1 脂質體藥物的研究方向

1.1 疫苗預防類藥物

脂質體納米粒是一種有效免疫佐劑，可以作為疫苗類藥物的高效率載體，與免疫佐劑協(xié)同給藥，增強機體的免疫反應。

1.2 常規(guī)化療藥物

首先，脂質體可以顯著減少化療過程中藥物引起的不良反應，因此被用來開發(fā)喜樹堿、阿霉素類衍生物、長春新堿衍生物等藥物。其次，根據(jù)靶細胞的差異性，可以將脂質體用于開發(fā)阿糖胞苷、伊立替康、鹽酸多柔比星、紫杉醇、柔紅霉素、長春新堿及麻醉藥物嗎啡、布比卡因等制劑。最后，抗真菌感染藥兩性霉素B等難溶性藥物也是一個不錯的研發(fā)方向，臨床收益較大。

1.3 基因、核酸生物藥物靶向載體

利用固體脂質納米粒載體進行基因治療，可以避免引發(fā)AAV類載體的異常基因毒性。

西方發(fā)達國家的脂質體市場數(shù)十年來逐步獲得穩(wěn)定的發(fā)展，越來越多新型機制的脂質體(如溫度敏感、pH敏感、光敏感、主動靶向、葉酸介導、抗體介導、PEG隱形長效脂質體)獲得技術突破，部分產品已經順利實現(xiàn)商業(yè)化生產，在售品種市場份額也穩(wěn)步增長。脂質體產品在全球高端制劑市場上有數(shù)百億美元的容量，其產品經濟效益具有較高性價比。

我國大力提倡藥物研發(fā)創(chuàng)新，提出2025年實現(xiàn)高端醫(yī)療健康制造產業(yè)全面升級的目標。基于獨特微觀形態(tài)、磷脂雙分子層構造可以有效靶向輸送多類藥物的特點，脂質體制劑具備主動和被動靶向的獨特釋藥機制。同時，較高的安全性和組織親和性，賦予人體緩釋或靶向的生物學特性。脂質體劑型具備顯著的載藥潛力、臨床價值和經濟價值，因此成為競爭日趨激烈的高端劑型領域。在人類健康面臨新型病毒、超級細菌、真菌感染威脅的今天，聯(lián)合開發(fā)脂質體和吸入劑，成為脂質體行業(yè)的研究熱點。

2 吸入用脂質體產品及其優(yōu)勢

與口服或注射途徑給藥相比，吸入性替代方案更好地優(yōu)化了藥物的PK過程，并允許更快地吸收、起效，從而更好地為患者服務。在過去幾十年中，吸入劑的開發(fā)和設計有了顯著改善和智能化進展。截至2020年，已有近20個脂質體產品獲FDA批準(部分已上市產品詳見表1)。某些產品對于脂質體吸入劑的開發(fā)具有的一定的借鑒意義。

表1 部分已上市脂質體產品

得益于智能吸入裝置、人工智能、微芯片等相關支撐產業(yè)的助力，創(chuàng)新型復雜吸入劑迎來繁榮發(fā)展時期。納米、微米脂質體吸入劑的臨床優(yōu)勢主要表現(xiàn)為以下兩方面。其一，脂質體存在微觀結構復雜、穩(wěn)定性差、藥物容易泄露、體內半衰期低于預期且差異較大等潛在隱患，技術壁壘較高，缺乏成熟的系列配套設備，生產周期較長，產業(yè)化較難實現(xiàn)，競爭尚未飽和。其二，吸入劑型可以有效避免發(fā)揮抗生素類的腎臟毒性、耳毒性、神經毒性等作用。相比之下，普通吸入劑則具有耐受性較差的劣勢。

我國于2012年出臺的“最嚴限抗令”及各類“限注”政策使得注射劑型抗細菌藥在使用上受到諸多限制。雖然抗生素注射劑市場出現(xiàn)了顯著的萎縮現(xiàn)象，但是“限注”“限抗”的產業(yè)政策推動企業(yè)轉型開發(fā)高端、復雜、創(chuàng)新劑型的抗生素藥物，一些改良劑型新藥取得積極進展。權威機構預測，包含抗生素類藥物在內的吸入劑市場份額可能將于2025年突破230億元。

目前，臨床常用吸入給藥的劑型包括定量吸入氣霧劑、吸入粉霧劑和吸入噴霧劑。吸入給藥起效比口服和皮下注射更迅速。用吸入給藥代替口服給藥可以避免藥物溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性大、食物影響大等弊端。

可見，開發(fā)新型抗生素吸入劑(包括復方多聯(lián)吸入劑)，是一項適應臨床需求的新型課題。自從20世紀90年代兩性霉素B脂質體上市以來，美國已經有十幾個脂質體產品上市。然而，開發(fā)脂質體仿制藥ANDA的難度不低于開發(fā)一個全新的脂質體藥物的難度。2018年，Insmed公司ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質體混懸液)的成功上市，作為復雜吸入制劑的里程碑式事件，給業(yè)界(尤其是納米制劑研發(fā)界)增添了信心。

2011—2017年，我國高端制劑脂質體市場規(guī)模增加了數(shù)十億元，年增長率超過22%，數(shù)據(jù)較為可喜。從近幾年的市場數(shù)據(jù)來看，我國脂質體藥品市場必將進一步繁榮。比如，在注射用脂質體市場，我國NMPA僅批準了注射用紫杉醇脂質體、注射用兩性霉素B脂質體、鹽酸表柔比星脂質體注射液3個品種，國外已經上市的其他品種具有很大的仿制空間，相關企業(yè)可以提升研發(fā)實力、完成產業(yè)轉型、增加收益。參考美國505B2改良型新藥的策略，高端制劑具有顯著的臨床優(yōu)勢。用高端制劑做成脂質體可以賦予藥物低毒高效的優(yōu)點，同時提高藥物的靶向性和緩釋性。通過國內外生物醫(yī)藥行業(yè)近幾年的并購案例發(fā)現(xiàn)，借助創(chuàng)新型的脂質體技術平臺自行開發(fā)衍生產品或者轉讓技術所獲得的經濟收益，有時候不少于開發(fā)一種全新的藥物所獲得的經濟收益。

脂質體的肺部給藥可以用于治療呼吸窘迫綜合征等肺部疾病。近年來，伴隨生物技術的發(fā)展，越來越多的大分子多肽和蛋白類藥物不斷出現(xiàn)。大分子蛋白類藥物存在三維結構復雜、半衰期短、穩(wěn)定性差、容易被消化道內蛋白酶降解等弊端，局限于注射給藥。如何將這類大分子藥物通過脂質體或者其他脂質納米粒的修飾、改造、包裹、遞送，并結合特定配套的給藥裝置傳輸?shù)椒尾?，進而通過肺泡吸收進入血液循環(huán)以達到局部或全身作用的目的，逐漸成為醫(yī)藥產業(yè)的研究熱點。

肺部給藥具有明顯的特點。一方面，吸收部位血流豐富、表面積大、膜通透性高，組織分泌的酶活性較低，且能避免肝臟的首過效應，因此適合多肽類、蛋白類藥物的傳輸。另一方面，人類呼吸道存在保護性的氣管纖毛清除機制，導致普通藥物停留時間短、易被清除，需要頻繁給藥(每天給藥多次)以維持療效，而脂質體劑型具有以下優(yōu)點：(1)藥物被包裹于脂質體中，可以改變藥物的藥代動力學性質，同時延長藥物在治療部位組織的半衰期；(2)脂質體靶向于肺泡巨噬細胞，可以明顯提高蛋白類生物分子藥物的體內生物利用度，減少肺部給藥時毒性較大的藥物對正常組織細胞的刺激；(3)肺泡表面主要是天然磷脂成分，對脂質體納米粒而言具有良好的生物相容性；(4)由生物相容性脂質組成的脂質體也會被免疫系統(tǒng)識別和捕獲，因此通過親水性聚乙二醇化學修飾脂質體表面可以避免被免疫系統(tǒng)識別，從而達到延長脂質體在血液中滯留時間、延長藥物作用時間的改良目標。

脂質體在生物藥物、核酸、疫苗、化學藥物、中藥、化妝品、食品、獸藥等領域均具有一定的潛力。我國醫(yī)藥制造企業(yè)尚處于中低端產品制造轉型階段，對機理、種類繁多的脂質體劑型的開發(fā)不失為一條實現(xiàn)產業(yè)升級的重要技術路徑。

3 代表性吸入用脂質體產品

下面闡述的幾種不同釋藥機理的脂質體，可以開發(fā)成單方或者復方吸入脂質體，主要用于抗病毒、超級細菌、真菌感染等治療領域。

3.1 吸入用多肽脂質體

L-CSA-i脂質體是一種由德國BREATH公司開發(fā)的創(chuàng)新性環(huán)孢素A脂質體混懸吸入劑，適用于治療閉塞性細支氣管炎綜合征，已經獲得FDA和EMA孤兒藥資格認證。

孢素A是11個氨基酸組成的環(huán)狀肽，屬于免疫抑制劑，臨床常用于肝、腎以及心臟移植抗排異反應，其結構如圖1所示。

圖1 吸入用多肽脂質體結構

此多肽水溶性不佳、口服生物利用度不高、患者個體差異大，且在臨床使用時發(fā)現(xiàn)腎毒性、神經毒性、肝毒性等弊端。利用L-CsA-i脂質體技術則成功地將高濃度的環(huán)孢素A直接霧化輸送進肺部病變狹小氣道中。為了降低開發(fā)風險，本品配套使用德國PARI Pharma 制造的霧化氣霧輸送平臺“eFlow” 裝置給藥，提高了臨床試驗的成功率。

3.2 阿米卡星吸入用脂質體混懸液

2018年，美國Insmed公司潛心多年開發(fā)的ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質體混懸液)獲FDA批準在北美上市?；鞈倚臀胫苿┰跇I(yè)內被公認為高端、復雜制劑的代表?；鞈倚臀胫苿┎粌H存在極具挑戰(zhàn)性的混懸型處方問題，還存在與霧化吸入用裝置的匹配性、相容性等一系列問題，技術門檻較高。開發(fā)一個復雜吸入劑的難度、周期、成本，不亞于單純地開發(fā)一個高端脂質體產品。

正是基于以上原因，罕見大劑量抗菌、抗感染、抗病毒藥物的吸入劑上市。2018年，醫(yī)藥巨頭拜耳醫(yī)藥Bayer阿米卡星吸入劑(常規(guī)吸入劑，非吸入用脂質體劑型)由于III期臨床數(shù)據(jù)不佳，未達到預設終點，宣告失敗。得益于相關跨學科科技的發(fā)展和智能吸入用給藥裝置的助力，脂質體工業(yè)界在克服了重重障礙以后必將獲得突破性、跨越性的發(fā)展。

3.3 吸入用順鉑脂質體

恩康藥業(yè)科技(廣州)有限公司基于從美國引進的脂質體吸入劑核心技術，建立了脂質體吸入劑藥物研發(fā)平臺，開發(fā)了多種脂質體吸入劑新藥。首個脂質體順鉑吸入劑 (Inhaled Lipid Cisplatin，ILC) 已在美國完成肺癌臨床I期及骨肉瘤肺轉移臨床Ⅱ期試驗。結果表明：與靜脈給藥相比，ILC肺部靶向吸入給藥能更大幅度提升靶器官的藥物濃度，并更大幅度減少化療藥的全身暴露量和副作用。恩康藥業(yè)的開發(fā)策略和產品路徑具有一定的借鑒價值。

值得注意的是，吸入用脂質體領域面臨的困難依然不容小覷。除了硬件設備的匹配性問題外，脂質體自身固有的復雜性、不穩(wěn)定性等問題也有待解決。目前，我國缺少該領域高層次研發(fā)人才，對于脂質體的研發(fā)尚處于起步階段。VYXEOS(阿糖胞苷+柔紅霉素復方)和Arikayce(阿米卡星)被FDA授予“突破性療法”資格，證明了脂質體的發(fā)展?jié)摿?。技術突破必將促進脂質體市場成長。進入成熟期的脂質體市場規(guī)模將顯著高于普通靜脈注射乳劑。