陳樹

中國(guó)首個(gè)獲批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞治療類藥品奕凱達(dá)? 于2021年6月22日獲批。圖為復(fù)星凱特研發(fā)人員正在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞分析研究。

有一個(gè)詞在千禧年間，不時(shí)出現(xiàn)在報(bào)刊雜志上，但今天已經(jīng)絕跡。這個(gè)詞叫做“太平藥”。

何為“太平藥”？簡(jiǎn)單說(shuō)，就是這些藥吃也行，不吃也行，療效模糊;而且企業(yè)隨意擴(kuò)大藥品的適應(yīng)癥，使得“太平藥”頻繁在市面上涌現(xiàn)出來(lái)。

20年后，制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，人們對(duì)新藥上市消息司空見(jiàn)慣。20年間，政策環(huán)境優(yōu)化，藥企倡導(dǎo)轉(zhuǎn)型，資本大力投入，一年上市幾十款新藥不成問(wèn)題。

制藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型中，一些企業(yè)對(duì)創(chuàng)新的探索，其實(shí)更早于這20年，在創(chuàng)新浪潮涌起之前已經(jīng)占位。

001號(hào)新藥

20世紀(jì)90年代，業(yè)內(nèi)已經(jīng)意識(shí)到，新藥研發(fā)必須進(jìn)行配套基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，所需資金、人力，投入巨大。社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的改善，新藥研發(fā)各項(xiàng)基礎(chǔ)條件的建立，也得有個(gè)過(guò)程，難以一蹴而就。

上市一個(gè)新藥投資額平均在3億美元左右，即使是從業(yè)者也很清楚地意識(shí)到，這些在現(xiàn)實(shí)條件下屬于“無(wú)法設(shè)想的投入”，認(rèn)為這是我國(guó)制藥企業(yè)難以承受的代價(jià)。

就是在這樣的環(huán)境下，今天我們提起新藥研發(fā)，中國(guó)制藥業(yè)竟不是一無(wú)所長(zhǎng)、毫無(wú)建樹，貧瘠的土壤里結(jié)出了果實(shí)。

20世紀(jì)六七十年代，以屠呦呦為代表的中國(guó)藥學(xué)家、科學(xué)家們從青蒿草中提取了能夠殺滅瘧原蟲的青蒿素。1977年，桂林南藥（前身為桂林制藥廠）在青蒿素基礎(chǔ)上成功化學(xué)合成了青蒿琥酯。1987年，青蒿琥酯獲得當(dāng)時(shí)國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的001號(hào)新藥證書，這是新中國(guó)成立以來(lái)的首張一類新藥證書;注射用青蒿琥酯獲得002號(hào)新藥證書。

2004年，桂林南藥成為復(fù)星醫(yī)藥的成員企業(yè)，并逐漸成為全球領(lǐng)先的抗瘧藥研發(fā)及生產(chǎn)制造企業(yè)。此后，復(fù)星醫(yī)藥擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥注射用青蒿琥酯（Artesun）逐步進(jìn)入非洲市場(chǎng)，已經(jīng)覆蓋超過(guò)30個(gè)非洲國(guó)家和地區(qū)。

美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心也宣布，自2019年4月1日，注射用青蒿琥酯成為美國(guó)治療重癥瘧疾患者的一線用藥。

如今，這款藥物已經(jīng)成為治療重癥瘧疾的金標(biāo)準(zhǔn)，在全球挽救了超過(guò)4000萬(wàn)名的重癥瘧疾患者的生命，其中大部分是5歲以下的非洲兒童。

抗瘧新藥的研發(fā)，到20世紀(jì)90年代時(shí)已經(jīng)享譽(yù)國(guó)際。業(yè)內(nèi)在探討國(guó)內(nèi)到底有沒(méi)有能力做新藥時(shí)，便是以青蒿素的研發(fā)作為佐證，由此才認(rèn)為我們具備研發(fā)實(shí)力，也積累了產(chǎn)業(yè)與科研人員之間互相協(xié)作、共同推進(jìn)的寶貴經(jīng)驗(yàn)。

合資合作做創(chuàng)新藥，各取所長(zhǎng)

走出缺醫(yī)少藥的年代，近年來(lái)，人們?cè)诩膊〉闹委熒嫌泳?xì)。癌癥，被稱為“眾疾之王”，有上百種之多，也成為了各家藥企著力攻克的對(duì)象。2020年，全球超1000萬(wàn)人死于癌癥。

為癌癥治療提供解決方案，國(guó)內(nèi)很多藥企選擇與國(guó)外藥企合作，各取所長(zhǎng)。

比如，復(fù)星醫(yī)藥與美國(guó)Kite Pharma共同投資建立合營(yíng)公司復(fù)星凱特，2017年注冊(cè)成立，位于上海張江自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)。美國(guó)Kite Pharma是細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)，研發(fā)實(shí)力雄厚。復(fù)星凱特在成立后，到2017年底，公司已經(jīng)遵循國(guó)家GMP標(biāo)準(zhǔn)，按Kite Pharma的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念，建成了細(xì)胞制備的超潔凈實(shí)驗(yàn)室。此后，復(fù)星凱特全面推進(jìn)Yescarta的技術(shù)轉(zhuǎn)移、制備驗(yàn)證等工作。

Yescarta（阿基侖賽注射液），是復(fù)星凱特2017年初從Kite Pharma引進(jìn)，在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。此前，這款藥物在2017年10月已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款針對(duì)特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥物。截至目前，Yescarta已相繼在全球38個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批上市，近5000名患者使用。

數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)新發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人88090例。大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的成人非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)美國(guó)Kite進(jìn)行的ZUMA-1注冊(cè)臨床研究結(jié)果，Yescarta在101例復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者中，最佳客觀緩解率（ORR）為83%，完全緩解率（CR）達(dá)到了58%;隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個(gè)月），Yescarta治療給患者帶來(lái)了持久的緩解，中位總生存期（OS）為25.8個(gè)月，4年OS率為44%。

CAR-T，作為“活細(xì)胞”的藥物，與傳統(tǒng)藥物有很大的區(qū)別：這類療法是一種個(gè)性化的治療，且僅需一次靜脈注射，無(wú)需重復(fù)給藥。

具體而言，這個(gè)療法需要從患者的供血中分離T細(xì)胞，運(yùn)用基因工程技術(shù)在體外給T細(xì)胞加入一個(gè)嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后再次注入患者體內(nèi)，達(dá)到清除癌細(xì)胞的效果。

在大健康領(lǐng)域，復(fù)星醫(yī)藥選擇與全球最好、最成熟的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和企業(yè)進(jìn)行合作，共同研發(fā)、共同推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)進(jìn)步，并最終實(shí)現(xiàn)中國(guó)研發(fā)、全球銷售的目標(biāo)。這也是復(fù)星醫(yī)藥探索出的又一個(gè)成功的新藥合作研發(fā)模式。Yescarta在中國(guó)開展了一項(xiàng)單臂、開放性、多中心橋接的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在難治性侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中國(guó)患者中，驗(yàn)證了其有效性和安全性。

2021年6月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)阿基侖賽注射液（中文商品名：奕凱達(dá)）的新藥上市申請(qǐng)。

這款藥物首次獲批的適應(yīng)癥為用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）。