王靜予 孔令軍 費(fèi)智敏 許樂(lè)宜

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是以顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂和隨后的蛛網(wǎng)膜下腔血液積聚為特征的一種臨床急癥，其發(fā)病率和病死率均很高［1-2］。美國(guó)非創(chuàng)傷性SAH中約85%由動(dòng)脈瘤引起，SAH的發(fā)病率為7.2～9.0/（10萬(wàn)·年），而中國(guó)的發(fā)病率為2.0/（10萬(wàn)·年）［3-4］。aSAH的危險(xiǎn)因素包括女性、年齡增長(zhǎng)（峰值在50歲左右）、吸煙、高血壓、酗酒、使用擬交感神經(jīng)藥物、動(dòng)脈瘤或SAH家族史等［5-8］。當(dāng)動(dòng)脈瘤破裂時(shí)，血液涌入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致顱內(nèi)壓急劇升高，危及腦灌注壓并導(dǎo)致全身缺血，這是約50%的患者發(fā)生意識(shí)喪失的假設(shè)機(jī)制。此外，血液本身會(huì)機(jī)械性地?fù)p傷大腦，導(dǎo)致全身缺血，交感神經(jīng)張力大量增加，可引起全身并發(fā)癥，如急性肺損傷、神經(jīng)源性肺水腫、心臟功能障礙和全身性炎癥綜合征的發(fā)展，預(yù)后較差。

研究顯示，SAH發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)的病死率可高于41.7%，而60歲以上的患者病死率更高［9］。中國(guó)正處于人口老齡化加速時(shí)期，老年人動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的患病率增加［10-12］。aSAH術(shù)后有較多的并發(fā)癥，即使幸存者也可能存留神經(jīng)功能缺損，影響日常生活。因此，尋找預(yù)測(cè)aSAH預(yù)后有效指標(biāo)，制定合理的治療方案對(duì)aSAH術(shù)后轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床價(jià)值。中樞神經(jīng)系統(tǒng)從動(dòng)脈系統(tǒng)吸取氧氣和營(yíng)養(yǎng)，并將二氧化碳和代謝廢物（如乳酸）排放到靜脈系統(tǒng)中。aSAH中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷伴隨能量代謝紊亂，能量代謝又嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，腦脊液乳酸是能量代謝危象的指標(biāo)之一，并有研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)乳酸可排入腦脊液［13］。將乳酸作為aSAH預(yù)后的生物標(biāo)志物來(lái)研究仍存在爭(zhēng)議，有研究表明腦脊液乳酸與aSAH患者預(yù)后相關(guān)，也有研究認(rèn)為腦脊液乳酸與aSAH患者預(yù)后不相關(guān)，故腦脊液乳酸對(duì)aSAH預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值值得探討［14-16］。本文通過(guò)比較aSAH術(shù)后轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組患者的腦脊液乳酸水平和腦脊液乳酸清除率，分析其對(duì)aSAH預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018-01—2020-12在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院接受手術(shù)治療的aSAH患者125例，男53例，女72例，年齡（58.4±6.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》［17］，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；（2）首次發(fā)??；（3）發(fā)病24 h內(nèi)入院，發(fā)病10 d內(nèi)行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者；（2）合并顱內(nèi)感染者；（3）合并嚴(yán)重的心、腎功能不全者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 觀(guān)察指標(biāo)收集患者的臨床資料，主要包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、發(fā)病至就診時(shí)間、吸煙飲酒史、基礎(chǔ)疾病、動(dòng)脈瘤位置和直徑、手術(shù)方式、術(shù)后并發(fā)癥、GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)和改良Fisher分級(jí)。術(shù)后1 d、2 d和3 d清晨收集腦脊液，檢測(cè)乳酸含量，并計(jì)算術(shù)后3 d乳酸清除率，乳酸清除率=（術(shù)后1 d乳酸值—術(shù)后3 d乳酸值）/術(shù)后1 d乳酸值×100%。

術(shù)后3個(gè)月以電話(huà)隨訪(fǎng)或復(fù)診的方式評(píng)估改良Rankin量表（mRS）評(píng)分，評(píng)估患者預(yù)后，評(píng)分準(zhǔn)則見(jiàn)表1。mRS評(píng)分3～6分為轉(zhuǎn)歸不良組，0～2分為轉(zhuǎn)歸良好組。比較2組患者的一般資料、術(shù)后腦脊液乳酸水平、腦脊液清除率，并分析影響轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，采用Logistic多因素回歸分析影響轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC評(píng)估術(shù)后腦脊液乳酸水平和乳酸清除率預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸不良的臨床價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1改良Rankin量表（mRS）評(píng)分準(zhǔn)則Table 1 Modified Rankin Scale（mRS）scoring criteria

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較轉(zhuǎn)歸不良組年齡、GCS評(píng)分（3～8分）、Hunt-Hess分級(jí)≥3級(jí)、改良Fisher分級(jí)≥3級(jí)、術(shù)后腦出血和術(shù)后遲發(fā)型腦缺血患者比例均高于轉(zhuǎn)歸良好組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他因素組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of two groups

2.2 2組腦脊液乳酸含量和乳酸清除率比較術(shù)后1 d和術(shù)后2 d，轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸含量均高于轉(zhuǎn)歸良好組（P＜0.05），2組術(shù)后第3天的腦脊液乳酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。轉(zhuǎn)歸不良組術(shù)后3 d內(nèi)的乳酸清除率低于轉(zhuǎn)歸良好組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組腦脊液乳酸含量和乳酸清除率比較Table 3 Comparison of cerebrospinal fluid lactic acid content and lactic acid clearance rate between the two groups

2.3 分析影響aSAH預(yù)后的危險(xiǎn)因素經(jīng)Logistic多因素回歸分析顯示，GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher分級(jí)、術(shù)后腦出血、術(shù)后遲發(fā)型腦缺血、術(shù)后1 d乳酸水平、術(shù)后2 d乳酸水平和術(shù)后3 d乳酸清除率均為影響aSAH轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 Logistic多因素回歸分析影響aSAH預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Table 4 Logistic multivariate regression analysis of independent risk factors affecting the prognosis of aSAH

2.4 術(shù)后1 d、2 d乳酸水平和術(shù)后3 d乳酸清除率預(yù)測(cè)aSAH轉(zhuǎn)歸不良的臨床價(jià)值術(shù)后1 d、2 d乳酸水平和術(shù)后3 d乳酸清除率預(yù)測(cè)aSAH轉(zhuǎn)歸不良均具有一定的臨床價(jià)值，見(jiàn)圖1和表5。術(shù)后1 d和術(shù)后2 d乳酸水平預(yù)測(cè)aSAH轉(zhuǎn)歸不良的臨床價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.856，P=0.547），術(shù)后3 d乳酸清除率預(yù)測(cè)aSAH轉(zhuǎn)歸不良臨床價(jià)值高于術(shù)后1 d和術(shù)后2 d乳酸水平（Z=3.254，P=0.015；Z=4.201，P=0.008）。

圖1 ROC曲線(xiàn)評(píng)估術(shù)后1 d、2 d乳酸水平和術(shù)后3 d乳酸清除率對(duì)aSAH轉(zhuǎn)歸不良的預(yù)測(cè)價(jià)值Figure 1 ROC curve to evaluate the predictive value of lactate levels at 1-and 2-day after surgery and lactate clearance rate at 3-day after surgery for the poor outcome of aSAH

表5 ROC曲線(xiàn)特征Table 5 ROC curve characteristics

3 討論

aSAH術(shù)后腦脊液中乳酸水平是否可作為患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)指標(biāo)，研究顯示腦脊液乳酸水平增加為aSAH患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［18-20］。腦脊液乳酸是由腦神經(jīng)元和神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖經(jīng)過(guò)無(wú)氧酵解產(chǎn)生的，糖酵解形成的丙酮酸在缺氧條件下被還原呈乳酸［21］。SAH發(fā)病早期可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、腦循環(huán)降低、氧氣輸送減少、局部缺血、無(wú)氧代謝和腦脊液乳酸增加［22］。腦脊液中乳酸水平增加對(duì)于aSAH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)仍值得進(jìn)一步探討。

本研究中轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組術(shù)后3 d內(nèi)的腦脊液乳酸水平對(duì)比發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 d和2 d轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸水平均高于轉(zhuǎn)歸良好組，預(yù)示aSAH術(shù)后腦脊液乳酸含量的升高可能與患者的轉(zhuǎn)歸不良有關(guān)。為了排除因素之間的相互干擾，Logistic多因素回歸分析顯示，術(shù)后1 d和2 d腦脊液乳酸水平確實(shí)為患者轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而腦脊液乳酸水平的增加受多種因素的影響，當(dāng)大腦活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，需要的能量增加，糖酵解增強(qiáng)，生成的乳酸增加［23-25］。創(chuàng)傷性腦損傷患者糖酵解可產(chǎn)生乳酸，當(dāng)腦神經(jīng)元受損無(wú)法利用乳酸時(shí)，可導(dǎo)致乳酸堆積［26］。腦積水、腦出血破入腦室均與腦脊液乳酸變化有關(guān)［20］。細(xì)菌性腦膜炎患者的腦脊液乳酸水平顯著增加［27-28］。aSAH發(fā)生的同時(shí)若存在以上情況引起腦脊液水平的增加，可能造成結(jié)果偏倚，這就是為什么目前研究腦脊液水平對(duì)aSAH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值不一致的原因。另外，aSAH術(shù)后3 d的腦脊液乳酸清除率是aSAH患者轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其對(duì)aSAH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值高于術(shù)后1 d和2 d腦脊液乳酸的預(yù)測(cè)價(jià)值。轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸清除率明顯低于轉(zhuǎn)歸良好組，脊液乳酸清除率可反映某一時(shí)間內(nèi)乳酸含量的變化趨勢(shì)，如乳酸含量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，提示神經(jīng)細(xì)胞可能出現(xiàn)衰竭。研究顯示，將腦脊液乳酸清除率以10.0%為界限，術(shù)后腦脊液乳酸清除率≥10.0%的患者預(yù)后良好的概率是腦脊液乳酸清除率＜10.0%的9.821倍［29］。乳酸清除率對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值在多種疾病中均展開(kāi)研究，一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)研究顯示，ICU住院患者在最初24 h內(nèi)乳酸的平均減少率＜2.5%/h與敗血性休克患者30 d死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［30］。感染性休克患者早期，經(jīng)過(guò)目標(biāo)導(dǎo)向治療后動(dòng)脈血乳酸清除率與患者的預(yù)后和心肌損傷有關(guān)［31］。aSAH經(jīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液中乳酸水平變化，了解神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝狀態(tài)，對(duì)患者的病情評(píng)估和預(yù)后均具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

本研究顯示，GCS評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher分級(jí)、術(shù)后腦出血、術(shù)后遲發(fā)型腦缺血亦為aSAH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，aSAH術(shù)后乳酸水平增加，腦脊液乳酸清除率降低均對(duì)患者轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但腦脊液乳酸清除率的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。腦脊液乳酸檢測(cè)及腦脊液乳酸 清除率的計(jì)算簡(jiǎn)單、方便、快捷，具有臨床推廣價(jià)值。