侯 俊 方春鋒 田飛燕 楊 文 白中紅 楊 昊 曹 林 徐壽平

癌癥已成為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，其中肝癌居于2018年全球癌癥死因第4位[1]。在國內(nèi)原發(fā)性肝癌作為我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，單2015年新發(fā)肝癌患者就達(dá)46.6萬例，死亡近42.2萬例，超過世界原發(fā)性肝癌發(fā)病總例數(shù)的一半[2]。

螺旋斷層放射治療(helical tomotherapy,HT)作為一種新興的類CT調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，射線源發(fā)出的錐形束首先通過準(zhǔn)直器形成扇形束，然后通過64對二進(jìn)制氣動光柵進(jìn)行射束調(diào)制。安裝在環(huán)形機(jī)架內(nèi)可以連續(xù)旋轉(zhuǎn)的小型加速器使得其可以在相當(dāng)大范圍角度及強(qiáng)度下的射線調(diào)制成為可能，從而在眾多腫瘤放射治療中顯示出較明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢[3-4]。另一方面作為1種非傳統(tǒng)光子的粒子外照射放射治療模式，質(zhì)子療法(proton therapy,PT)因其在肝癌治療中顯著的劑量學(xué)優(yōu)勢，也逐漸成為臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)。質(zhì)子束在人體組織內(nèi)展現(xiàn)出1種有別于光子的特殊劑量分布-布拉格峰，使其質(zhì)子束流在到達(dá)腫瘤前方部位時劑量遠(yuǎn)低于光子，而到達(dá)腫瘤深度時迅速集中釋放大量能量，而使腫瘤后方劑量幾乎為零，很好地保護(hù)了腫瘤后方的正常肝組織。同時來自歐美和日本的系統(tǒng)性回顧和前瞻性研究分析也表明PT治療原發(fā)性肝癌具有良好的療效和較低的毒副作用[5-8]。因此本文旨在研究原發(fā)性肝癌質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated proton therapy,IMPT)與光子HT計(jì)劃的劑量學(xué)差異，為臨床合理使用光子與質(zhì)子技術(shù)治療肝癌提供基礎(chǔ)性物理參考。

1 資料與方法

1.1 臨床病例選擇與定位方法

隨機(jī)性回顧分析中心2020年以來螺旋斷層治療的原發(fā)性肝癌患者12例，其肝癌診斷及分期明確[9]。病理為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，單病灶，直徑4～8 cm，體積40～240 cc，局限在肝內(nèi)，Ⅰa期6例，Ⅰb期6例，其位置為肝左內(nèi)葉Ⅳ段4例，肝右前葉3例，肝左外葉5例，平均年齡48歲。腹壓一體板聯(lián)合真空負(fù)壓墊定位，仰臥位并雙手上舉握手柄，依據(jù)患者的具體情況調(diào)節(jié)腹壓弓壓迫深度。行東芝(Aquilion TSX-201A)定位CT掃描，層厚3 mm，掃描范圍為第5胸椎下緣至第4腰椎下緣。

1.2 靶區(qū)定義及處方劑量

將患者定位CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信(Digital imaging and communication of medicine,DICOM)格式傳輸至RayStation Ver 7.0(RaySearch Laboratories,Stockholm,瑞典)計(jì)劃系統(tǒng)工作站進(jìn)行勾畫。靶區(qū)勾畫：由同一位專業(yè)放療醫(yī)生參照ICRU 50與ICRU 62號報(bào)告完成靶區(qū)及危及器官的勾畫工作。大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)包括肉眼或影像學(xué)可見的大體腫瘤(盡可能結(jié)合多模態(tài)影像)，臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為基于GTV外放5 mm邊界形成。光子計(jì)劃的處方劑量及質(zhì)子計(jì)劃相對生物效應(yīng)(relative biological effectiveness,RBE)等效，劑量均為GTV 74 Gy/20次，CTV 60 Gy/20次。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)與評估指標(biāo)

質(zhì)子計(jì)劃：使用RayStation計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行IMPT計(jì)劃的設(shè)計(jì)及優(yōu)化，依據(jù)具體腫瘤部位進(jìn)行2野照射，最終劑量計(jì)算采用蒙特卡洛(monte carlo,MC)算法。

光子計(jì)劃：使用TomoHDTMVer 5.1.6.1 計(jì)劃系統(tǒng)(Accuray公司,美國)進(jìn)行HT計(jì)劃的設(shè)計(jì)及優(yōu)化，參數(shù)統(tǒng)一設(shè)置為鉛門2.5 cm，調(diào)制因子2.6，螺距0.287，最終劑量計(jì)算采用筒串卷積(collapsed cone convolution,CCC)算法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量參數(shù)比較

IMPT與HT計(jì)劃的劑量分布均能滿足靶區(qū)處方劑量要求，其中GTV的D1 、D99、Dmean、HI方面，IMPT計(jì)劃均要優(yōu)于HT計(jì)劃且差異皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。至于GTV與CTV在CI的指標(biāo)比較上，兩組計(jì)劃其劑量學(xué)差異皆已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即GTV(t=2.056，P=0.079)，CTV(t=0.237，P=0.820)，詳見表1。圖1顯示了其中1例肝癌患者IMPT和HT計(jì)劃的劑量分布。

表1 兩組計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)比較

2.2 危及器官劑量參數(shù)比較

兩組計(jì)劃均能滿足對正常肝組織的劑量限制要求[10]。IMPT計(jì)劃在各參數(shù)均值比較上皆優(yōu)于HT計(jì)劃，且除V50(t=-1.292，P=0.237) 與V60(t=-0.453，P=0.664)外，其余參數(shù)差異皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。在空腔型危及器官的劑量限制方面，同樣的兩組計(jì)劃也皆可滿足各劑量限制要求[10]。通過比較分析各危及器官的最大量及平均量水平，幾乎在所有空腔型危及器官的保護(hù)上，IMPT計(jì)劃皆優(yōu)于HT計(jì)劃，且其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。關(guān)于實(shí)質(zhì)型臟器腎臟的比較，參考V5、V10、V20及Dmean等指標(biāo)，可知IMPT計(jì)劃幾乎不受劑量照射其平均劑量皆在0.1 Gy以下，而對于HT計(jì)劃而言其左腎均值為0.71 Gy，右腎均值為0.68 Gy，皆遠(yuǎn)高于IMPT計(jì)劃所受劑量，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組計(jì)劃正常肝組織Liver-GTV劑量參數(shù)比較

表3 兩組計(jì)劃危及器官劑量參數(shù)比較

注:GTV為大體靶區(qū)；CTV為臨床靶區(qū)；D1為1%體積受照劑量；D99為99%體積受照劑量；Dmean為GTV平均受照劑量；HI為均勻性指數(shù)；CI為適形性指數(shù)。

A為IMPT計(jì)劃,B為HT計(jì)劃。

3 討論

對于肝癌的治療目前多采用包括手術(shù)、介入、靶向、基因、生物及放射治療等在內(nèi)的多種治療手段。早期患者多采用手術(shù)治療，中晚期患者由于失去手術(shù)最佳時機(jī)，則較多采用手術(shù)外其他治療手段，而放射治療就是其中重要的治療方法之一。目前應(yīng)用于肝癌外照射治療的常規(guī)光子技術(shù)主要有三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT)、調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT)、螺旋斷層放療、體部立體定向放療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)等。HT技術(shù)除了360°范圍內(nèi)共計(jì)51個射野弧方向可執(zhí)行多葉光柵調(diào)制及強(qiáng)度優(yōu)化外，其特有的類似CT切片式束流照射，相較于其它技術(shù)皆提升了其調(diào)制能力[3-4]。時建芳等[11]通過30例原發(fā)性肝癌研究表明，螺旋斷層放療與三維適形放療對計(jì)劃靶區(qū)(planned target volume,PTV)劑量分布沒有顯著差異，但HT 的適形度與劑量均勻性要優(yōu)于3DCRT且正常肝組織的平均照射劑量要低于3DCRT。王興等[12]通過研究表明，VMAT 與 IMRT 放療計(jì)劃均可滿足肝癌患者放射治療要求，但是前者輻射劑量熱點(diǎn)控制效果較好、適形指數(shù)更佳、部分危及器官劑量更低、治療時間短、機(jī)器跳數(shù)少，臨床應(yīng)用的效果和安全性更佳。趙倩倩等[13]對16例患者進(jìn)行比較分析得到在肝癌的放射治療中，IMRT和HT組的靶區(qū)劑量分布的適形性和均勻性均優(yōu)于3DCRT組，與IMRT相比，HT可以在保證靶區(qū)劑量分布適形性和均勻性的前提下更好地保護(hù)正常肝組織，可以使更多的患者接受較高劑量的處方照射。 綜上表明，作為一種新興的放射治療手段，HT相較于其它技術(shù)在保證靶區(qū)劑量覆蓋的同時，其在正常肝的保護(hù)上還是具有一定的優(yōu)勢。

本研究由于GTV處方劑量較高且位于CTV靶區(qū)內(nèi)，因此僅對GTV的均勻性做出比較，結(jié)果顯示IMPT計(jì)劃GTV的靶區(qū)均勻性遠(yuǎn)優(yōu)于HT計(jì)劃(t=-12.804，P=0.000)。對于IMPT計(jì)劃而言，其得益于質(zhì)子束的筆形束掃描方式(pencil beam scanning,PBS)。筆形束掃描技術(shù)通過對質(zhì)子束位置和質(zhì)子數(shù)量的控制，形成質(zhì)子束調(diào)強(qiáng)治療，即橫向強(qiáng)度調(diào)制與IMRT類似，通過改變能量實(shí)現(xiàn)縱向深度調(diào)制[14]。因此相較于單散射、雙散射及均勻掃描等常規(guī)質(zhì)子被動散射技術(shù)，PBS可實(shí)現(xiàn)真正意義上的3D劑量繪制，其調(diào)制能力在一定程度上要優(yōu)于HT技術(shù)。但是在適形度的比較上，兩種治療技術(shù)對GTV與CTV都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析原因，可能是由于IMPT筆形束掃描方式束斑半影過大，導(dǎo)致在一定程度上劣化了腫瘤邊界的劑量跌落梯度所致。

由于肝臟易受呼吸影響運(yùn)動幅度較大，因此需在臨床上加以特別關(guān)注。目前臨床上已有門控、實(shí)時追蹤、呼吸控制、四維CT及腹部加壓等多種技術(shù)以盡可能降低呼吸運(yùn)動對肝癌放療的影響。當(dāng)然在實(shí)際光子治療過程中，往往還需要外擴(kuò)計(jì)劃靶區(qū)PTV，一般包括 CTV及治療過程中器官生理運(yùn)動及日常擺位誤差等導(dǎo)致的照射范圍的擴(kuò)大，以此確保CTV 得到既定處方照射量。另一方面如果盲目外擴(kuò)PTV，將會增加周圍正常肝臟組織照射劑量，導(dǎo)致放療并發(fā)癥的發(fā)生。因此各放療中心應(yīng)根據(jù)具體情況分析各種影響因素，制定出符合本單位標(biāo)準(zhǔn)的PTV外擴(kuò)范圍[10，15-18]。對于質(zhì)子放療，雖然質(zhì)子束在到達(dá)腫瘤深度時迅速集中釋放大量能量，而使腫瘤后方劑量幾乎為零，很好地保護(hù)了腫瘤后方的正常肝組織。但是質(zhì)子束進(jìn)入人體后的具體射程卻是不確定的，這種不確定度可以來源于原始CT定位時HU值的不準(zhǔn)確性或是束流路徑上組織電子密度的變化(呼吸運(yùn)動等因素引起的)等多方面[19]。再加上呼吸運(yùn)動對于肝臟腫瘤位置的影響，進(jìn)一步加劇了質(zhì)子束射程問題的復(fù)雜性。因此對于肝臟質(zhì)子放療會更加注重患者呼吸運(yùn)動的管理。利用呼吸肺活量控制技術(shù)實(shí)施治療過程中的腫瘤實(shí)時運(yùn)動管理。該設(shè)備在初始CT定位時，采集患者的呼吸肺活量模型，然后在治療過程中與IBA通用束流觸發(fā)接口相整合，據(jù)此依據(jù)呼吸幅度對束流狀態(tài)進(jìn)行綜合管理[14]。同時會利用重復(fù)掃描技術(shù)及在計(jì)劃優(yōu)化過程中設(shè)置射程不確定度值等方式以增加治療計(jì)劃的魯棒性并以此代替PTV的使用[20-22]?；诒疚难芯磕康氖歉鶕?jù)兩組計(jì)劃的劑量學(xué)差異評估質(zhì)子與光子治療計(jì)劃的優(yōu)劣，因此為了評估需要，有必要進(jìn)行統(tǒng)一變量即舍去光子PTV及質(zhì)子魯棒性因素以GTV及CTV為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)與最終劑量評估。盡管利用PBS技術(shù)治療肝臟腫瘤越來越多地得到了應(yīng)用，但是目前為止絕大數(shù)治療肝癌的結(jié)果還是來自被動散射技術(shù)。雖然PBS技術(shù)提供了更為優(yōu)越的劑量分布，但它似乎更容易受到組織電子密度變化所帶來的影響，因此本質(zhì)上其穩(wěn)健性不如被動散射技術(shù)。盡管如此，只要采取積極有效的運(yùn)動管理以及更為穩(wěn)健的質(zhì)子魯棒性計(jì)劃還是可以取得較理想的治療效果[23-24]。最近德國的一項(xiàng)研究表明基于4D優(yōu)化的PBS治療計(jì)劃取得了優(yōu)于被動散射技術(shù)所帶來的危及器官的保護(hù)效用[24]。

對于肝癌的放射治療，一般認(rèn)為正常未受照射的肝臟劑量是放射治療是否成功實(shí)施的關(guān)鍵因素。其最嚴(yán)重的輻射并發(fā)癥就是放射誘導(dǎo)性肝病(radiation induced liver disease,RILD)，一旦發(fā)生，超過70%的病人會死于這種致命的并發(fā)癥。放射誘導(dǎo)性肝損傷發(fā)生后，剩下的正常肝組織被刺激而增生，進(jìn)而代償受損傷的肝功能。這就要求未受照射的健康肝體積應(yīng)盡可能大，且正常肝臟的劑量盡可能降低。由于亞洲肝細(xì)胞肝癌患者常伴有肝硬化，且目前臨床上很難預(yù)測不同程度肝硬化的肝臟在接受不同劑量照射后的代償增生能力。因此在肝癌放療中，應(yīng)優(yōu)先考慮如何盡可能降低正常肝組織的輻射劑量，使未受照射的健康肝組織盡可能大，且采取保持一部分健康肝臟不受照射的治療策略。據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，正常肝臟平均劑量，即全肝體積減去GTV是1個非常重要的評價指標(biāo)[25-29]。在本研究中從正常肝組織Liver-GTV來看，在所有評價指標(biāo)上，IMPT計(jì)劃皆優(yōu)于HT計(jì)劃，且除V50(t=-1.292，P=0.237),V60 (t=-0.453，P=0.664) 外，其余參數(shù)皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相較于HT技術(shù)，IMPT在正常肝組織平均劑量上降低將近30%，降低幅度還是相當(dāng)明顯的。除了常見的肝硬化外，伴隨肝細(xì)胞肝癌患者的一般還有脾功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致患者胃腸道靜脈擴(kuò)張和凝血功能較差，胃腸道的放射耐受劑量是要低于RTOG推薦標(biāo)準(zhǔn)的。因此在RTOG基礎(chǔ)之上近可能降低胃腸道輻射受量，將會在相當(dāng)程度上減少放射性誘發(fā)胃腸道出血概率的發(fā)生。本研究中所選病例雖然腫瘤部位距胃腸道較遠(yuǎn)，但不可否認(rèn)的是IMPT無論在胃、大腸、小腸還是十二指腸的保護(hù)上都遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于HT計(jì)劃，極大程度上降低了胃腸道出血發(fā)生的可能性。對于脊髓與腎臟來講同樣如此，在本研究中IMPT計(jì)劃脊髓與腎臟幾乎不受額外劑量的照射。

當(dāng)然在生物學(xué)方面，對于普遍的質(zhì)子治療RBE會隨著射線射入人體深度的增加而變大，變化的RBE就會影響射束實(shí)際射程的大小。臨床上使用1.1這個固定值算出來的射程實(shí)際上會或大或小于實(shí)際射程，由于RBE的不確定性，業(yè)界依然擔(dān)心其潛在的晚期反應(yīng)[30-32]。尤其對于肝癌來講， Chen等研究已經(jīng)表明，如果忽略RBE的變化，而以1.1為標(biāo)準(zhǔn)值，那么很可能會顯著低估NTCP而輕微高估TCP，最終導(dǎo)致質(zhì)子的治療率可能低于預(yù)期值，且可變RBE也會增加不同分割方案中NTCP的差異性[32]。因此醫(yī)生在選擇質(zhì)子治療方案時，一定要慎重評估并適當(dāng)考慮到其RBE的變異性。

兩種不同的外照射技術(shù)對于肝癌治療來講均能滿足臨床劑量要求，但與HT相比IMPT計(jì)劃明顯降低了危及器官的受量，尤其是正常肝組織，具有較為明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢，對于降低二次腫瘤發(fā)生風(fēng)險意義重大。伴隨著呼吸運(yùn)動管理技術(shù)的進(jìn)一步成熟以及更多計(jì)劃魯棒性功能的使用，相信質(zhì)子放療會越來越多的應(yīng)用。對于臨床上質(zhì)子治療所可能帶來的更多潛在優(yōu)勢，相信隨著國內(nèi)質(zhì)子臨床的進(jìn)一步開展應(yīng)用及更多的臨床研究數(shù)據(jù)將會有越來越多的結(jié)果呈現(xiàn)出來。