尹一峰，羅鳴，秦蜀，張孟瑜，賀凱，夏先明

（1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川瀘州646000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

腹腔鏡手術是近30年來發(fā)展迅速的實用外科技術，廣泛應用于普通外科、泌尿外科、婦產科。與傳統(tǒng)開腹手術相比，腹腔鏡手術在減少出血、減少術后疼痛、縮短住院時間、加快康復、降低術后腸梗阻風險、術后粘連及盆腔粘連、減輕瘢痕形成、保護炎癥免疫反應等方面優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術[1]。其中，腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）已成為單純性膽囊良性疾?。懩医Y石、膽囊息肉等）首選的手術治療措施。但是腹腔鏡手術后疼痛仍然困擾著我們。引起術后疼痛的基本病理生理機制是手術切口引起的組織損傷、神經末梢的伸展和制造氣腹的CO2氣體對膈肌的刺激。這些因素會導致周圍神經末梢和腹膜刺激，然后引起腹部或肩部疼痛[2]。在疼痛的研究中，手術創(chuàng)傷誘導環(huán)氧合酶2（COX-2）的表達，導致前列腺素（PG）的釋放，從而敏化外周感覺感受器，產生局部痛覺過敏（外周敏化）。此外，組織損傷導致脊髓神經元中COX-2 的表達，從而導致神經元興奮性增加，并引起繼發(fā)性痛覺過敏（中樞敏化）[3-5]。而中樞敏化過程還會增加周圍區(qū)域的組織損傷和術后感覺性疼痛[6]。

目前，臨床上多模式鎮(zhèn)痛已被廣泛使用，用于提高患者圍術期滿意度并加快康復，縮短住院時間。其中，超前鎮(zhèn)痛模式常被提及，但臨床上超前鎮(zhèn)痛的具體方式及使用藥物目前并未規(guī)范。超前鎮(zhèn)痛的概念是指在機體受到傷害性刺激前應用鎮(zhèn)痛藥，可阻止傷害性刺激傳入，抑制中樞敏化效應，使術后疼痛減輕。即消除或減輕術后疼痛的最有效方法是防止傷害性刺激向中樞神經系統(tǒng)傳入傷害性信息，這樣中樞神經系統(tǒng)就不會出現過度興奮性[7-8]。臨床上已經使用了各種術前或超前鎮(zhèn)痛方案，如靜脈注射阿片類藥物或非甾體抗炎藥（NSAIDs）、局部麻醉滲透、神經阻滯和硬膜外阻滯[9]。

帕瑞昔布鈉是一種選擇性COX-2 抑制劑的注射劑型，其是伐地昔布前體的一種氨基酸化合物，靜脈注射后在肝臟迅速代謝為伐地昔布，它能迅速有效地穿過血腦屏障，使其具有更好的外周和中樞的抗痛覺過敏作用[10-12]。盡管目前臨床上帕瑞昔布鈉用于鎮(zhèn)痛已常規(guī)化，但是沒有發(fā)表系統(tǒng)的綜述總結靜脈注射帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛緩解LC 后疼痛的安全性和有效性。因此，該研究旨在評估帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛在基于隨機對照試驗的LC 術后止痛的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

在PubMed、Cochrane library、Web of Science、Embase、Ovid、CENTRAL 以及CNKI、中華醫(yī)學會數字化期刊系統(tǒng)、萬方數據庫、維普數據庫系統(tǒng)的檢索2020年9月以前比較腹腔鏡膽囊切除術是否超前使用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果的隨機、半隨機對照試驗相關文獻，并手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會議論文并追索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括：腹腔鏡；膽囊切除術；帕瑞昔布鈉；超前鎮(zhèn)痛；止痛；疼痛。英文檢索詞包括：Laparoscope； Cholecystectomy； Parecoxib Sodium；Preemptive Analgesia；Analgesia、Pain。

1.2 研究選擇

采用以下納入標準進行研究選擇：(1)帕瑞昔布鈉在腹腔鏡下膽囊術中超前陣痛的鎮(zhèn)痛效果對比的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）；(2)每個研究中，所有的患者都在腹腔鏡下接受了同樣的手術過程；(3)靜脈注射（非腸道途徑） 帕瑞昔布鈉的時間均在手術或麻醉結束前，或行術前注射與術畢注射的對比研究；(4)數據足夠可以得到加權均數差值 （weighted mean difference，WMD），或相對危險度（relative risk，RR）；（5）如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究，文獻檢索均無語種限制。排除標準：(1)未明確對比超前鎮(zhèn)痛和其他鎮(zhèn)痛方式的鎮(zhèn)痛效果；(2)超前鎮(zhèn)痛組（術前靜脈應用帕瑞昔布鈉）和空白組（未使用帕瑞昔布鈉）及術畢鎮(zhèn)痛組（手術結束時）采用不同的手術方式；(3)未報告或展示相關試驗數據的研究；(4)未仔細描述麻醉方法及過程、未表述應用的麻醉藥物不滿足納入標準；（5）試驗過程中同時聯合除帕瑞昔布鈉外其他陣痛藥物（試驗結果觀測過程中追加其他止痛藥物被視作允許）。

1.3 數據提取、質量評估及結果評估

為避免偏倚，3 位作者獨立提取該Meta 分析納入研究的數據并比較結果。如有分歧則通過討論或征求第4 位作者協助解決。采用標準化數據采集方法，仔細提取數據。每項研究收集的數據包括：包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、不同參與者群體的人口學特征、干預和控制細節(jié)、搶救類型止痛藥、主要療效。結果評估所包括的分析指標包括術后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評分，另外還包括需要額外止痛藥的患者數量，以及惡心和嘔吐等不良反應的發(fā)生率。納入研究的方法學質量采用Cochrane 的工具，發(fā)表偏移和敏感性分析采用Stata 12 軟件。

1.4 統(tǒng)計學處理

為檢測不同研究設計結果的一致性與潛在的偏倚，根據研究設計類型進行總體分析。所有分析都使用Review Manager 5.3 軟件。設定P=0.05 為顯著性水平，分析過程中先進行異質性檢驗，再行Meta 分析合并統(tǒng)計量，異質性大小采用I2評估，I2<25%表示無明顯異質性，I2在25%～75%之間表示中度異質性，I2>75%以上則表示明顯異質性。用RR及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 表示計數資料，對度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用WMD， 單位不同者采用標化均數差值（standardized mean difference，SMD）。采用固定效應模型（fixed effect，FE）分析無異質性存在的研究；若各研究結果間存在異質性，首先分析異質性來源，如無明顯臨床異質性，則采用隨機效應模型（random effect，RE）分析。

2 結 果

2.1 納入研究的描述

文獻的檢索流程圖如圖1 所示，在檢索文獻的過程中，盡管檢索到4 個回顧性分析，但其用藥時間不滿足納入要求，故排除。最終僅13 個RCTs 符合納入標準，最后共包括944 例患者納入分析。納入研究的主要特點如表1。所有研究基線交代清楚，具有可比性?；颊咝g后2 h VAS 評分可從10 個研究中獲取；患者術后4 h 患者VAS 評分可從8 個研究中獲??；患者術后6 h VAS 評分可從11 個研究中獲??；患者術后8 h VAS 評分可從5 個研究中獲?。? 個研究除外，其余研究均可獲得患者術后12 h VAS 評分；1 個研究除外，其余所有研究均可獲得患者術后24 h VAS 評分；另外，可在4 個研究中獲取到超前鎮(zhèn)痛組和術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS 評分。術后需要額外鎮(zhèn)痛藥的病例數可在6 個研究中獲取。術后不良反應（惡心、嘔吐）可在7 個研究中獲取。具體數據見表2。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Literature retrieval process

表1 納入文獻一般資料Table 1 General information of the included studies

表1 納入文獻一般資料（續(xù)）Table 1 General information of the included studies(continued)

表2 納入文獻中患者相關結局數據資料Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies

表2 納入文獻中患者相關結局數據資料（續(xù)）Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies(continued)

2.2 偏倚風險評估

為了評估納入研究的方法學質量，使用了Cochrane 的工具。有5 個研究沒有提供隨機序列產生的方法。在納入的所有研究中，僅一個研究提供了有關分配隱藏的細節(jié)。關于參與者及實施者盲法，3 個研究被認為是低風險的，因為研究解決方案是由沒有參與患者治療的研究人員準備的，同時患者不知道他們接受了什么治療，并報告了結果評估的盲目性。所有研究的數據均包含了各時間段VAS 評分或其他相關結局數據。所有研究的偏倚風險分析反應了這些研究的偏倚（圖2）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 各時間點VAS 評分結果分析(1)10 個研究[13-19,21,23,25]報道了患者術后2 h VAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評分明顯低于空白組（WMD=-1.51，95%CI=1.87～-1.15，P<0.001）；在亞組分析中可以看到，超前鎮(zhèn)痛組較術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS 評分更低，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-0.83，95%CI=-1.59～-0.07，P<0.05）（圖3A）。(2)8個研究[14-19,21,25]報道了患者術后4 hVAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評分明顯低于空白組（WMD=-1.54，95%CI=-1.90～-1.17，P<0.05）；在亞組分析顯示，超前鎮(zhèn)痛組較術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS評分同樣更低（WMD=-0.68，95%CI=-1.25～-0.11，P<0.05）（圖3B）。(3)11 個研究[13-15,18-25]報道了患者術后6 h VAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評分明顯低于，空白組（WMD=-1.31，95%CI=-1.58～-1.03，P<0.001）；同時，在亞組分析顯示，超前鎮(zhèn)痛組較術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS 評分同樣更低（WMD=-0.58， 95%CI=-0.72～-0.45，P<0.001）（圖3C）。(4)5 個研究[16-19,21]報道了患者術后8 h VAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評分明顯低于空白組（WMD=-1.45，95%CI=-2.02～-0.87，P<0.001）；在亞組分析中雖僅有1 個研究提及超前鎮(zhèn)痛組和術畢鎮(zhèn)痛組的比較，但可以看出超前鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢，且有統(tǒng)計學意義（P<0.001）（圖3D）。（5）12 個研究[13-15,17-25]報道了患者術后12 h VAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評分明顯低于空白組（WMD=-1.05，95%CI=-1.27～-0.84，P<0.001）；在亞組分析中，超前鎮(zhèn)痛組與術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS 評分差異無統(tǒng)計學意義（WMD=-0.34，95%CI=-0.72～-0.03，P=0.07）（圖3E）。（6）12 個研究[13-22,24-25]報道了患者術后24 h VAS 評分，分析結果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評分明顯低于空白組（WMD=-0.50，95%CI=-0.83～-0.18，P<0.001）；亞組分析中，超前鎮(zhèn)痛組與術畢鎮(zhèn)痛組的術后VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（WMD=-0.26，95%CI=-0.54～-0.01，P=0.06）（圖3F）。

2.3.2 其他結果分析6 個研究[13,15,22-25]提示與空白組比較，超前鎮(zhèn)痛組的術后額外需要鎮(zhèn)痛藥的比例明顯減少（RR=0.44，95%CI=0.34～0.57，P<0.05）；同時，在亞組分析中可以看到，超前鎮(zhèn)痛組較術畢鎮(zhèn)痛組的術后需要額外止痛藥病例數也更低（RR=0.41，95%CI=0.20～0.85；P<0.05）（圖4）。7 個研究[13-16,21,23,25]對于術后不良事件（惡心、嘔吐） 發(fā)生率，超前鎮(zhèn)痛組低于空白組（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71；P<0.05），而超前鎮(zhèn)痛組與術畢鎮(zhèn)痛組的差異無計學意義（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71，P=0.23）（圖5）。

圖4 術后額外需要鎮(zhèn)痛藥的患者比例Figure 4 Proportions of patients requiring additional painkillers after operation

圖5 術后不良事件發(fā)生率Figure 5 Incidence rates of postoperative adverse events

2.4 發(fā)表偏移和敏感度分析

2.4.1 發(fā)表偏移對于超前鎮(zhèn)痛組和空白組，基于術后需要額外止痛藥病例數以及術后不良事件發(fā)生率，通過Begg 檢驗和Egger 檢驗分別評價兩者發(fā)表偏倚。分析結果提示術后需要額外止痛藥病例數均提示未存在發(fā)表偏移（Begg：z=1.88，Pr>|z|=0.060；Egger：P=0.07），且漏斗圖外觀對稱（圖6A）。同時術后不良事件發(fā)生率均未提示發(fā)表偏移（Begg：z=0.00，Pr>|z|=1.00；Egger：P=0.119），且漏斗圖外觀對稱（圖6B）。

圖6 發(fā)表偏移漏斗圖 A：術后需要額外止痛藥病例數；B：術后不良事件發(fā)生率Figure 6 Funnel plot of publication bias A: Number of patients requiring additional painkillers after operation; B: Incidence rates of postoperative adverse events

2.4.2 敏感度分析通過序列去除法進行敏感度分析，來評價術后額外需要鎮(zhèn)痛藥病例數（圖7A）以及術后不良事件發(fā)生率（圖7B）結果的穩(wěn)定性。敏感度分析表明，該方法不會改變最初總體分析的結果。

圖7 敏感度分析 A：術后需要額外止痛藥病例數；B：術后不良事件發(fā)生率Figure 7 Sensitivity analysis A:Number of patients requiring additional painkillers after operation;B:Incidence rates of postop‐erative adverse events

3 討 論

LC 因切口小、患者術后恢復快，目前在基層醫(yī)院廣泛開展。但術后仍然存在切口疼痛、膈下腹部脹痛及肩部酸痛[26]，還可能出現術后兩側季肋部疼痛[27]。其術后疼痛主要因為膽囊周圍組織及腹膜剝離引起的內臟痛、腹腔血或膽汁殘留引起的軀體疼痛、以及與套管針有關的創(chuàng)傷性損傷、制造氣腹環(huán)時使腹膜擴張的CO2對膈肌和腹膜的刺激產生的疼痛。也可能由于膜腔的急性擴張，可引起腹膜小血管撕裂，神經牽拉傷，從而出現腹膜炎癥狀[2,28-31]。疼痛使患者感到不適，增加術后發(fā)病率，延長住院時間。在許多醫(yī)院，這是一個至關重要的問題，特別是對接受門診或日間LC 手術的患者而言[32]。為了提高患者圍術期滿意程度并加快患者康復，減少術后疼痛發(fā)生，臨床上多模式鎮(zhèn)痛已被廣泛提及。同時，超前鎮(zhèn)痛的概念也基于減少傷害性刺激的傳入對中樞神經系統(tǒng)的傷害性輸入，有效降低中樞神經系統(tǒng)的過度興奮性，從而減輕術后疼痛這一假設而提出[33]。以往常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物雖然能有效地減輕術后疼痛，但其副作用也是顯而易見的，尤其是大劑量使用后的副作用，如惡心、嘔吐、便秘、暈厥、皮膚瘙癢、尿潴留，甚至呼吸抑制，使患者舒適度降低，延緩了患者的康復。因此而極大地限制了其在臨床治療術后疼痛的應用[34-35]。而NSAIDs在減少阿片類藥物用量及其不良反應的術后鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著越來重要的作用[36-37]。帕瑞昔布鈉屬水溶性藥物，靜注后迅速水解為高選擇性COX-2 抑制劑伐地昔布，23～39 min 即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用并于2 h 內達到最大效果,維持時間5～9 h，伐地昔布對COX-2的選擇性是對COX-1 的28 000 倍，以此減少了因抑制COX-1 而產生的胃腸道副作用，并通過抑制外周和中樞神經系統(tǒng)的前列腺素E2 活性與單核／巨噬細胞的活化，降低炎性因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、CPR 及血漿皮質醇、去甲腎上腺素水平，抑制免疫炎性反應[38-39]。經腸道途徑的選擇性COX-2 抑制劑（如塞來昔布）可有效緩解輕、中度疼痛并可能引起胃腸道不良反應。因此，在術后惡心和嘔吐或術后口服給藥途徑無法到達的情況下，口服非甾體抗炎藥是不合適的。而目前，只有少數非腸道給藥途徑的非甾體抗炎藥可用[40]。帕瑞昔布鈉作為COX-2 抑制劑，是第一個可用于腸外途徑給藥的非甾體類抗炎藥物。當患者在術后即刻出現惡心嘔吐或無法通過腸道途徑服藥時，靜脈注射帕瑞昔布鈉可能比口服藥物更有優(yōu)勢[41]。有研究[42]證明，COX-2 在中樞神經系統(tǒng)持續(xù)表達，且參與痛覺過敏的過程。所以選擇性COX-2 抑制劑，可以通過減少周圍的炎癥反應，調節(jié)傷害性感受器，減弱中樞敏感化，在圍手術期的疼痛控制中發(fā)揮重要作用[43]。同時，有大量臨床試驗也表明，帕瑞昔布鈉能有效緩解口腔手術[44]、骨科手術[45-47]和腹部手術后疼痛[48]。也正因為帕瑞昔布鈉的在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時的獨特性，其在臨床上被用做執(zhí)行靜脈途徑的超前鎮(zhèn)痛藥物的不二之選。

本研究采用系統(tǒng)評價的方法，綜合各中心臨床研究，想要探討靜脈使用帕瑞昔布鈉超期鎮(zhèn)痛用于腹腔鏡膽囊切除術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，生成了迄今為止最全面的證據。根據本研究結果，術前（或機體受到手術傷害之前）靜脈使用帕瑞昔布鈉的患者相較于術前未注射帕瑞昔布鈉的患者，其鎮(zhèn)痛效果和安全性均有更好的表現。主要體現于：(1)進行超前鎮(zhèn)痛的患者術后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評分均更低，鎮(zhèn)痛效果明顯。這是由于帕瑞昔布鈉有效抑制中樞接受因手術產生傷害性刺激后的中樞敏化過程以及局部CO2引起的炎性反應刺激，降低中樞敏化作用，而起到鎮(zhèn)痛作用。(2)為了更好的證明超前鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，本研究也將行超前鎮(zhèn)痛的病例與手術結束時使用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛的病例進行了單獨亞組分析。根據結果可以看出，對于術后記錄VAS 評分的各時間點，超前鎮(zhèn)痛的效果明顯好于手術結束時使用帕瑞昔布鈉或空白組。(3)對于術后需要額外使用鎮(zhèn)痛藥患者數量以及術后不良事件發(fā)生率而言，在本分析也能看出超前鎮(zhèn)痛組依然比另外兩組更優(yōu)。瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛有效的結果，不僅僅只在LC 中體現，在其他手術中[49-53]也得到了相似結果。綜上所述，不難看出，靜脈使用帕瑞昔布鈉行超前鎮(zhèn)痛的有效性及安全性都是可靠的。當然，據相關文獻報道，靜脈應用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的適應證需嚴格掌握：(1)盡管已有較多的文獻[54-55]對比提出特異性COX-2 抑制劑（帕瑞昔布鈉）相對于常規(guī)的非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用已明顯降低，但是對于存在消化道疾病如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃腸道穿孔、消化道出血等的患者，對帕瑞昔布鈉的使用依然是禁忌證。(2)特異度COX-2 抑制劑在懷疑患有血栓的高危患者中應該避免使用，但對于沒有預先存在血栓的危險因素的患者來說，特異性COX-2 抑制劑造成血栓的風險很小[56-58]。(3)對于非甾體類抗炎藥或者其主要成分過敏的患者，絕對禁忌使用。(4)而對于用藥后出現消化道癥狀的患者，如最常見的出現惡心、嘔吐等，應停止用藥并密切觀察。

當然，本研究同樣具有一定的局限性。綜合分析，考慮主要出現在以下方面。(1)本研究納入的RCT 雖然由3 名同事一同進行，但是部分文獻在盲法的選擇和應用上未做具體描述，同時對于分配隱藏的解釋也不夠透徹。這可能導致RCT 的在盲法的研究質量上打了折扣。(2)在患者術后的2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評分均檢測出異質性，所以只能用隨機效應模型，這可能削弱結果的證據。分析其異質性來源，考慮可能是本研究中患者的基礎疾病及對痛覺敏感度不同所造成，比如，一項研究[59]中提到，使用LC 圍術期使用常規(guī)劑量的40 mg 帕瑞昔布鈉并未具備鎮(zhèn)痛效果，而80 mg才具備鎮(zhèn)痛效應。(3)盡管納入的所有研究中，均仔細描述了麻醉用藥、麻醉過程及干預控制過程，同時，通過描述或數據表直接展示出參與研究的患者一般資料之間沒有明顯的差異，如年齡、性別、體質量、麻醉時間及手術時間。但仍然無法徹底排除納入患者及研究的偏移，同時也無法保證不同研究中心參與研究人員的手術水平及麻醉管理水平在同一層面，這些都可能會影響患者術后疼痛的管理。這或許也是系統(tǒng)評價研究時難以徹底忽略的影響因素。(4)本研究雖然僅分析了帕瑞昔布鈉用LC 超前鎮(zhèn)痛，但是對于其他腹腔鏡手術，如腹腔鏡膽道手術、腹腔鏡婦科手術、腹腔鏡胃腸道手術等超前鎮(zhèn)痛是否安全有效則未進行分析。在已有的一篇系統(tǒng)評價[60]中，其描述了帕瑞昔布鈉用于LC 以及腹腔鏡婦科手術的圍術期的鎮(zhèn)痛效果和安全性，但并非超前鎮(zhèn)痛。（5）本研究中所納入的文獻中，僅4 篇文獻提及超前鎮(zhèn)痛和術畢鎮(zhèn)痛的對比，盡管按照本研究的結果來看，超前鎮(zhèn)痛是優(yōu)于術畢鎮(zhèn)痛的，但是樣本量依舊較小。所以，未來需要開展更多大樣本、高質量的RCT來進一步驗證并更新本研究的結果，同時分析帕瑞昔布鈉用于不同種類的腹腔鏡手術超前鎮(zhèn)痛的有效性及安全性。

綜合所有分析結果來看，帕瑞昔布鈉用于LC的超前鎮(zhèn)痛是安全有效的，可以為LC 圍術期的鎮(zhèn)痛提供更多模式，有助于門診手術或者日間手術的患者降低因疼痛或術后不良反應。