李 成 彭顯月 樂俊鈞 李 泰 朱 焓 徐 鴻 王培睿 肖 政 梁國標(biāo)

腎移植是治療終末期腎病最有效的方法，無論是對于老年人或中青年患者，移植均能提高終末期腎臟病患者生活質(zhì)量[1]。而移植術(shù)后需長期使用免疫抑制藥物來預(yù)防排異反應(yīng)。他克莫司(tacrolimus,TAC)屬于鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)類藥物，是預(yù)防和治療腎移植患者排斥反應(yīng)的常用藥物[2]。目前臨床上使用TAC作為基礎(chǔ)免疫抑制治療越來越廣泛，且取得了一定的療效，但同時(shí)引發(fā)了一些不良反應(yīng)[3～6]。隨著循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，如今已有多個(gè)系統(tǒng)評價(jià)(systematic review，SR)文獻(xiàn)研究TAC的有效性和安全性，而各研究質(zhì)量存在較大差異[7]。因此，本研究旨在對腎移植中使用TAC免疫治療的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)研究，系統(tǒng)評價(jià)并揭示其方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量特征；挖掘TAC治療方案特征及其臨床療效及安全性，以期為臨床決策者及后續(xù)研究提供參考。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型：基于TAC在腎移植中免疫治療相關(guān)的SR/Meta分析。(2)研究對象：腎移植受者(包括尸腎移植與活腎移植)，其種族、性別、年齡、國籍、病程及隨訪時(shí)間等均不限。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用基于TAC的用藥方案，對照組采用非TAC用藥方案，包括基于CsA或SRL等的用藥方案，兩組間其他聯(lián)合用藥種類相同。(4)結(jié)局指標(biāo)：包括急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植腎存活率、患者生存率、患者病死率、腎丟失率、腎功能變化(包括血肌酐、腎小球?yàn)V過率、尿素氮的變化)、肝功能影響、糖尿病、高血壓、高脂血癥、感染率等。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①多器官聯(lián)合移植；②會(huì)議摘要、系統(tǒng)評價(jià)計(jì)劃書及基礎(chǔ)研究的系統(tǒng)綜述；③非中英文文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法提取；⑤與作者聯(lián)系后仍無法獲取全文。

3.文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Medline、CNKI、CBM、WanFang Data 及VIP 數(shù)據(jù)庫，收集腎移植相關(guān)的SR/Meta分析文獻(xiàn)，最終篩選并納入腎移植患者中使用TAC免疫治療類研究文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：(“腎移植”O(jiān)R“腎臟移植”O(jiān)R“換腎”O(jiān)R“腎移植術(shù)”O(jiān)R“腎移植術(shù)后”O(jiān)R“同種異體腎移植”O(jiān)R“自體腎移植)AND(“系統(tǒng)評價(jià)”O(jiān)R “Meta分析”O(jiān)R“系統(tǒng)綜述”O(jiān)R“薈萃分析”)。英文檢索詞包括：(“renal transplantation” OR “kidney transplantation” OR “kidney transplant” OR “renal transplant” OR “renal transplantations” OR “kidney transplantations” OR “kidney grafting” OR “kidney graft” OR “renal graf” OR “renal grafting” OR “kidney allograft” OR “renal allograft” OR “cadaveric kidney transplantation” OR “l(fā)iving kidney transplantation” OR “allogeneic kidney transplantation” OR “transplanted kidney” OR “renal homotransplantation” OR “after renal transplantation”)AND(“meta-analysis” OR “meta analysis” OR “systematic reviews” OR “systematic review” OR “meta-analytic review” OR “meta-analytic reviews” OR “pooled analysis”)。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。

4.資料提取與質(zhì)量評價(jià):由兩名研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，并進(jìn)行交叉核對，如遇到分歧，相互進(jìn)行討論或通過咨詢第三方協(xié)商解決。依據(jù)納入研究特征，聚類匯總TAC聯(lián)合用藥方案特征及其相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。對納入文獻(xiàn)采用AMSTAR量表及PRISMA聲明的評價(jià)工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量及報(bào)告質(zhì)量評價(jià)[8,9]。采用描述性分析方法，描述性分析基于TAC治療方案特征，不同方案的療效、安全性指標(biāo)及納入研究質(zhì)量。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果:根據(jù)檢索策略，初步共檢索出文獻(xiàn)3133篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22 篇。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.納入研究的基本特征:研究共納入22篇SR文獻(xiàn)(表1)，其年限為1999～2016年，發(fā)表國家包括中國、澳大利亞、加拿大、巴西，其中包括中文文獻(xiàn)14篇,英文文獻(xiàn)8篇[10～31]。有17篇研究比較了TAC與CsA的用藥效果[10～19, 21～23,25～28], 5篇研究比較了TAC與SRL的用藥效果[19,24,29～31]。通過詳細(xì)閱讀全文并提取資料顯示，納入研究中所涉及TAC聯(lián)合用藥策略復(fù)雜多樣，多數(shù)SR中相關(guān)聯(lián)合用藥方案療程、具體用藥時(shí)間、劑量、濃度調(diào)整等問題均未明確闡述，且各項(xiàng)研究治療效果結(jié)局指標(biāo)報(bào)道不一。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

3.質(zhì)量評價(jià)結(jié)果:方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具AMSTAR量表評價(jià)結(jié)果顯示，總體納入文獻(xiàn)最高分為8分，最低分為3分，平均分為5.8分，其中有中等質(zhì)量研究有18篇[10～16,18～23,27～31]，低質(zhì)量研究4篇[17,24～26]。評價(jià)結(jié)果顯示，所有SR研究均未提供前期設(shè)計(jì)方案，影響制定SR的嚴(yán)謹(jǐn)性，不排除增加研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能。68%的SR未納入灰色文獻(xiàn)，可能造成發(fā)表偏倚。無一篇SR文獻(xiàn)完整提供納入和排除的研究文獻(xiàn)清單，使得閱讀者無法判斷納入、排除文獻(xiàn)的質(zhì)量及實(shí)用性。82%的SR未說明研究相關(guān)利益沖突，不排除相關(guān)資助的利益沖突問題方面影響研究結(jié)果報(bào)告。詳細(xì)評價(jià)信息見表2。

表2 納入研究AMSTAR評分結(jié)果

報(bào)告質(zhì)量評價(jià)工具PRISMA聲明評價(jià)得分最高分為22分，最低分為13分，平均分為17.7分，總體報(bào)告質(zhì)量中等。評價(jià)顯示無一篇完全符合PRISMA評價(jià)工具中27項(xiàng)條目，其中有4篇研究(22.7%)得分≥21分，提示報(bào)告相對完全[16,21,23,30]。有16篇研究(68.2%)得分為15～21分，提示報(bào)告存在一定的信息缺陷[10～15,17～20,22,26～29,31]。有兩篇研究(9.1%)得分≤15分，提示報(bào)告可能存在相對嚴(yán)重的研究信息缺陷[24,25]。評價(jià)結(jié)果顯示，無一篇SR文獻(xiàn)完整報(bào)告了結(jié)構(gòu)式摘要、提供研究的前期方案及注冊信息，不排除研究過程透明度及嚴(yán)謹(jǐn)性受到影響的可能。多數(shù)SR未完整詳述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究特征及報(bào)告特征，使研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性；研究所報(bào)告文獻(xiàn)信息來源不詳細(xì)，未報(bào)告具體的檢索策略，未詳細(xì)闡述篩選排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)及原因，使研究的可重復(fù)性受到影響，降低研究過程可重復(fù)性。有63.6%的SR研究未報(bào)告每個(gè)研究間的偏倚資料，影響研究結(jié)果的可信度。63.6%的SR研究在總結(jié)證據(jù)時(shí)未分析研究結(jié)果與主要利益的相關(guān)性，未充分詳述研究結(jié)果的適用價(jià)值。81.8%的SR文獻(xiàn)未描述資助來源或其他支持，不排除對研究過程及研究結(jié)果的報(bào)告產(chǎn)生不利的影響，詳細(xì)信息見表3。

表3 納入研究PRISMA 報(bào)告質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

4.TAC治療方案特征及其療效安全性：依據(jù)納入SR文獻(xiàn)中關(guān)于TAC治療方案特征，當(dāng)前腎移植中基于TAC的治療方案復(fù)雜多樣，首先基于對照方案不同，而劃分為兩大領(lǐng)域，包括基于TAC用藥方案與基于SRL /CsA用藥的比較。其次按照聯(lián)合用藥數(shù)量則劃分為基于TAC二聯(lián)用藥、三聯(lián)用藥及四聯(lián)用藥。按照藥物類型可以劃分為5大類：① TAC 聯(lián)合非激素類免疫抑制劑；② TAC聯(lián)合激素；③ TAC 聯(lián)合非激素類免疫抑制劑和激素；④ TAC 聯(lián)合非激素類免疫抑制劑和免疫誘導(dǎo)劑；⑤ TAC聯(lián)合非激素類免疫抑制劑和激素及免疫誘導(dǎo)劑。上述中“非激素類免疫抑制劑”主要指抗增殖類藥物(如MMF、Aza)，極少數(shù)指SRL。而各方案療效安全性見圖2。

圖2 TAC治療方案特征及其療效安全性急排.急性排斥反應(yīng)；腎丟.腎丟失率；患死.患者病死率；患存.患者生存率；腎存.移植腎存活率；無.沒有數(shù)據(jù)；(+).差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(-).差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; (u).目前相同質(zhì)量的研究結(jié)果存在差異而無法判定，待高質(zhì)量研究進(jìn)一步明確

討 論

系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)是對同一疾病或健康問題的病因、診斷、治療和預(yù)后等因素的相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)全面收集后進(jìn)行再次評價(jià)的一種綜合研究方法，其包含的信息量大，能為臨床決策者提供更具有價(jià)值意義的信息。本研究共納入22篇SR，納入研究方法學(xué)質(zhì)量AMSTAR量表評價(jià)結(jié)果顯示多數(shù)研究主要存在問題有：①未提供前期設(shè)計(jì)方案，未納入灰色文獻(xiàn)，不排除存在結(jié)果偏倚可能；②未提供納入和排除的研究文獻(xiàn)清單，由于版面限制，特別是國內(nèi)期刊，作者可能無法把大量排斥文獻(xiàn)列于文獻(xiàn)之后，這使得閱讀者無法判斷選擇文獻(xiàn)的質(zhì)量；③未說明研究相關(guān)利益沖突，特別對于藥物研究，研究中的資助來源可能影響研究者的研究設(shè)計(jì)及執(zhí)行，證據(jù)使用者也可能根據(jù)研究資助來源謹(jǐn)慎使用研究結(jié)果。報(bào)告質(zhì)量PRISMA聲明規(guī)范了SR/Meta分析的撰寫，為作者撰寫質(zhì)量提供依據(jù)，本研究采用PRISMA聲明評價(jià)工具評價(jià)顯示主要存在問題有：結(jié)構(gòu)式摘要不完整，未提供研究的前期方案及注冊信息，多數(shù)文獻(xiàn)研究未完整詳述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究特征及報(bào)告特征，所報(bào)道文獻(xiàn)信息來源不詳細(xì)，未詳細(xì)報(bào)告文獻(xiàn)的檢索策略，未詳細(xì)闡述篩選排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)及原因，未報(bào)告了每個(gè)研究的偏倚資料，未描述資助來源或其他支持。這些存在的報(bào)告質(zhì)量問題，將影響文獻(xiàn)所研究的嚴(yán)謹(jǐn)性、可信度及其實(shí)用價(jià)值。

本研究共納入325個(gè)RCT，提取到11個(gè)結(jié)局指標(biāo)，詳細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)資料顯示當(dāng)前基于TAC在腎移植中免疫治療方案復(fù)雜多樣，多數(shù)治療方案詳細(xì)特征不清楚，部分研究納入研究結(jié)局指標(biāo)少而單一?？傮w來說基于TAC三/四聯(lián)用藥均有一定療效安全性。其相對于CsA聯(lián)合用藥，TAC聯(lián)合用藥對患者有較好的療效安全性，如有效控制急性排斥發(fā)生率、減少肝/腎功能損害、降低高脂血癥發(fā)生率，但具有增加糖尿病不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相對于SRL聯(lián)合用藥，TAC聯(lián)合用藥術(shù)后感染發(fā)生率較高，且腎功能改善水平低于SRL聯(lián)合用藥，而對于急性排斥反應(yīng)發(fā)生率及移植腎存活率結(jié)局指標(biāo)，目前研究結(jié)果存在差異，待需高質(zhì)量研究進(jìn)行判定，而對于患者生存率、患者病死率、腎丟失率遠(yuǎn)期療效指標(biāo)重要結(jié)局指標(biāo)的影響，目前暫未發(fā)現(xiàn)TAC聯(lián)合用藥與CsA/SRL聯(lián)合用藥之間的差異，可能需要大樣本、高質(zhì)量長期隨訪研究予以證實(shí)。此外，所納入文獻(xiàn)中多數(shù)研究未具體闡述用藥時(shí)間、劑量、濃度調(diào)整等，無法了解詳細(xì)的治療方案特征，更無法明確最佳使用劑量。研究中忽略藥物性價(jià)比，納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐栴}，降低了臨床使用價(jià)值。

本研究存在一定的局限性，本研究通過廣泛檢索、嚴(yán)格納入評價(jià)SR的研究質(zhì)量，研究存在一定局限性包括只納入中、英文的研究文獻(xiàn)，可能存在資料不全對結(jié)果造成影響。未檢索灰色文獻(xiàn)，如手工檢索相關(guān)雜志期刊，不除外有發(fā)表偏倚的可能性。研究檢索時(shí)間截至2018年12月，不排除后續(xù)研究證據(jù)更新對本結(jié)果產(chǎn)生影響的可能。

綜上所述，本研究為TAC用于腎移植免疫治療提供一定參考，研究顯示目前基于TAC在腎移植中免疫治療相關(guān)SR/Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量及報(bào)告質(zhì)量均存在一定的缺陷與不足，影響研究結(jié)論的可靠性及證據(jù)強(qiáng)度。納入資料顯示當(dāng)前基于TAC在腎移植中治療方案復(fù)雜多樣，無法確定不同劑量、不同血藥、不同療程變化對患者療效差異影響，不能支撐當(dāng)前規(guī)范化、個(gè)性化臨床使用需求，仍需在臨床中開展高質(zhì)量、大樣本量、細(xì)致化研究予以證實(shí)。