劉雪艷(綜述)，查代君(審校)

黃酮類(flavonoids)活性成分是植物次生代謝產(chǎn)物的重要類別之一，廣泛存在于許多藥用植物中[1-2]，也幾乎存在于所有蔬菜和水果中。黃酮類化合物具有出色的生物學(xué)活性[3]，例如較強(qiáng)的抗氧化、抗炎、抗癌和保護(hù)心腦血管等作用，對(duì)人類的健康有較大的益處[4-6]。黃酮類化合物具有苯并-γ-吡喃酮母核，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為黃酮類、異黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮類、黃烷醇類和花色素類等主要類型[7]，其母體結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 黃酮類主要分類結(jié)構(gòu)通式

在自然界中，黃酮類活性成分多以糖苷的形式存在，其口服生物利用度普遍偏低。黃酮類活性成分大多在小腸β-葡萄糖苷酶(cytosolicβ-glucosidase, CBG)或乳糖酶根皮苷水解酶(lactase-phlorizin-hydrolase，LPH)作用下發(fā)生水解，此步是黃酮類糖苷吸收和代謝的關(guān)鍵步驟。然后黃酮類苷元通常穿過腸壁進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，再經(jīng)門靜脈或門靜脈乳糜管進(jìn)入肝臟，在肝臟細(xì)胞色素P450的作用下發(fā)生羥基化等Ⅰ相代謝途徑。其中Ⅰ相代謝對(duì)類黃酮的代謝貢獻(xiàn)很??；相反，Ⅱ相代謝在類黃酮代謝中起著重要作用。目前研究，主要有3種類型的Ⅱ相代謝酶參與代謝黃酮類化合物，包括尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(uridine 5′-diphospho-glucuronosyl transferase，UGT)、磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase，SULT)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(recombinant catechol-O-methyltransferase，COMT)，其中，UGT是最主要的貢獻(xiàn)者，其次是SULT和COMT[8-10]。黃酮類化合物在UGT、SULT和COMT的作用下，可發(fā)生葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化等反應(yīng)，生成相應(yīng)的葡糖醛酸苷、硫酸鹽、甲基化代謝產(chǎn)物等[11-12]。黃酮類活性成分可通過膽道和尿路排泄代謝產(chǎn)物，其中通過膽汁排出的代謝物進(jìn)入腸道后被微生物群分離并重新吸收，這種腸肝循環(huán)體現(xiàn)在血漿藥物濃度時(shí)間曲線中被稱為雙峰現(xiàn)象，有助于提高血漿中黃酮類化合物的含量和延長半衰期[13-15]。

隨著中藥現(xiàn)代化的加快發(fā)展，從天然植物中尋找有效成分在推動(dòng)中藥國際化進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，研制開發(fā)天然來源的新藥已成為新藥創(chuàng)制的有效手段。黃酮類活性成分具有廣泛的藥理活性，近年來對(duì)黃酮類活性成分的研究日益升溫[16-21]。本研究就近年來10余種熱點(diǎn)黃酮類活性成分(圖2)代謝的最新進(jìn)展進(jìn)行梳理探討，進(jìn)而深入探尋黃酮類化合物的代謝特征，促進(jìn)黃酮類活性成分的開發(fā)與利用。

A：野黃芩苷；B：黃芩苷；C：芹菜素；D:苜蓿素；E:淫羊藿苷；F:葛根素；G:大豆苷元；H:槲皮素；I:水飛薊賓；J:柚皮素;K:表沒食子兒茶素沒食子酸酯;L:花青素。

1 黃酮類

黃酮類包括野黃芩苷(Scutellarin)、黃芩苷(Baicalin)、芹菜素(Apigenin)、苜蓿素(Tricin)和淫羊藿苷(Icariin)等，具有較好的抗氧化和心腦血管保護(hù)作用。

1.1 野黃芩苷 主要來源于燈盞花[Erigeronbreviscapus(Vant)Hand-Mazz]，具有明確的心腦血管保護(hù)作用。Gao等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃野黃芩素-7-O-葡糖醛酸苷(scutellarein-7-O-glucoside，S-7-G)后，在腸道發(fā)生水解，并以糖苷配基的形式被吸收，通過腸壁時(shí)，糖苷配基被葡糖醛酸化為S-7-G和野黃芩素6-O-葡糖醛酸苷(scutellarein-6-O-glucoside，S-6-G)，二者比值約為20∶1，隨后進(jìn)入腸系膜靜脈，比值約為15∶1。由于S-7-G在肝細(xì)胞中的攝取更快，并且經(jīng)膽汁和尿液的排泄量比S-6-G大，因此體循環(huán)中二者的比值下降至1.5∶1。同時(shí)，由于S-7-G比S-6-G具有更高的肝內(nèi)系統(tǒng)消除能力，導(dǎo)致大鼠血液中的S-7-G/S-6-G急劇下降，體現(xiàn)出代謝產(chǎn)物S-6-G占主導(dǎo)地位。Xing等[23]對(duì)不同性別的大鼠肝微粒體進(jìn)行體外代謝穩(wěn)定性研究，采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)檢測(cè)大鼠血漿、尿液和糞便中的野黃芩苷和野黃芩素(野黃芩苷的糖苷配基)，研究發(fā)現(xiàn)，在單次口服野黃芩苷(400 mg/kg)后，血漿濃度-時(shí)間曲線在1 h內(nèi)顯示1個(gè)雙峰值，1 h 后又顯示1個(gè)雙峰值。同時(shí)，雌性大鼠體內(nèi)的野黃芩苷和野黃芩素的血漿濃度明顯高于雄性大鼠，曲線下面積(area under the cure, AUC)、峰濃度2(Cmax2)和達(dá)峰時(shí)間2(Tmax2)在雌雄性大鼠之間存在顯著差異。野黃芩素在尿液中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也顯示出明顯的性別差異。單次口服野黃芩苷(400 mg/kg)后，野黃芩素在雄性和雌性大鼠中的總排泄百分比分別為16.5%和8.61%；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，口服給藥后糞便中野黃芩苷和野黃芩素的總排泄百分比高于靜脈內(nèi)給藥。Gao等[24]進(jìn)一步對(duì)健康受試者進(jìn)行野黃芩苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)野黃芩苷具有獨(dú)特的代謝特征：與大鼠不同，口服給藥后人膽汁中未檢測(cè)到S-7-G糖苷配基?？诜?0 mg的S-7-G后，在健康志愿者的尿液中共檢測(cè)到6種藥物相關(guān)成分，S-7-G雖在人腸道和肝微粒體中更容易形成，但代謝較慢，尿液中最高含量的代謝產(chǎn)物卻是S-6-G，其排泄量約為S-7-G的4.4倍。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，S-7-G和S-6-G是由相同的UGT酶介導(dǎo)的，包括UGT1A1、UGT1A8和UGT1A10，以UGT1A1最活躍，其次是UGT1A8。酶動(dòng)力學(xué)研究表明，UGT1A1和UGT1A8對(duì)S-6-G具有較高的選擇性，催化效率較高，而UGT1A10對(duì)S-7-G具有較高的選擇性，但催化效率較低。外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究表明，S-6-G和S-7-G是乳腺癌抗性蛋白和多藥耐藥蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2，MRP2)的良好底物，也是多藥耐藥相關(guān)蛋白3(multidrug resistance-associated protein 3，MRP3)的可能底物。在主要的肝陰離子吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2B1(organic anion transporting polypeptide 2B1，OATP2B1)在S-6-G和S-7-G的肝吸收中起主要作用，并且對(duì)S-7-G的偏愛性高于S-6-G。因此，考慮到S-6-G和S-7-G的固有滲透率低以及OATP2B1在肝吸收中的作用，由OATP2B1介導(dǎo)的S-7-G選擇性肝攝取可能是人體代謝產(chǎn)物中S-6-G的含量高于S-7-G的關(guān)鍵因素。綜上，筆者對(duì)野黃芩苷的體內(nèi)代謝過程進(jìn)行全面梳理(圖3)：野黃芩苷首先在腸道CBG作用下水解為野黃芩苷元，在UGT的作用下，野黃芩苷元進(jìn)一步被葡糖醛酸化為S-7-G和S-6-G，MRP3將S-7-G和S-6-G轉(zhuǎn)運(yùn)至腸系膜靜脈(而MRP2則將S-6-G和S-7-G轉(zhuǎn)運(yùn)回腸道)。然后，S-7-G和S-6-G可借助OATP2B1通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟，在UGT的作用下，S-7-G和S-6-G均生成野黃芩素6,7-O-葡糖醛酸苷(scutellarein-6、7-O-glucoside、S-6、7-G)。S-7-G和S-6-G以及新生成的S-6、7-G在MRP2作用下，可隨膽汁進(jìn)入肝腸循環(huán)再吸收；同時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中的S-7-G和S-6-G，可通過腎動(dòng)脈進(jìn)入腎臟進(jìn)行排泄。

圖3 野黃芩苷體內(nèi)代謝過程

1.2 黃芩苷 黃芩苷是黃芩(Scutellariaeradix)的主要生物活性成分之一，具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、抗微生物和抗氧化等作用。作為一種糖苷類黃酮，黃芩苷極性較強(qiáng)，很難通過被動(dòng)擴(kuò)散而穿過脂質(zhì)雙分子層，因此在腸道中吸收不良。然而，黃芩苷的苷元形式——黃芩素，由于具有良好的親脂性而顯示出良好的滲透性，在胃腸道中也易于吸收。黃芩苷可被CBG水解為黃芩素，而黃芩素可通過UGT在系統(tǒng)循環(huán)中恢復(fù)為黃芩苷[25]。Zhang等[26]分析了黃芩苷在大鼠血漿和尿液中的代謝特征，共鑒定出32種代謝產(chǎn)物，尿液中23種，血漿中26種。研究表明，黃芩苷的代謝主要通過肝臟和腎臟進(jìn)行，膽汁排泄在調(diào)節(jié)黃芩苷藥代動(dòng)力學(xué)中起著關(guān)鍵作用，MRP2是介導(dǎo)黃芩苷膽汁外排的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一[27]。另外，黃芩苷的代謝產(chǎn)物主要是母體藥物、硫酸化、甲基化以及葡萄糖醛酸化產(chǎn)物[28]。

1.3 芹菜素 芹菜素是一種天然的黃酮，以糖基化形式廣泛分布于芹菜(ApiumgraveolensL.)、香菜(Coriandrumsativum L.)和洋甘菊(Chamomilia)等植物中，具有多種生物學(xué)特性，包括抗抑郁、抗炎、保肝、抗血栓、抗癌和抗氧化等作用。研究表明，芹菜素的藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)出相對(duì)較高的消除半衰期(t1/2)，可達(dá)91.8 h。盡管具有高通透性的糖苷配基比糖苷吸收得更快，但糖苷在水中的溶解度更高，因而與糖基結(jié)合的芹菜素具有更佳的生物利用度。芹菜素的糖苷可在小腸CBG的作用下生成芹菜素，芹菜素在腸道中迅速吸收，主要吸收部位為十二指腸。吸收后的芹菜素經(jīng)歷廣泛的Ⅰ期和Ⅱ期代謝。在肝臟煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、細(xì)胞色素P450和黃素的單加氧酶的作用下，芹菜素進(jìn)行Ⅰ相代謝，隨后在Ⅱ相酶作用下，發(fā)生葡萄糖醛酸化和硫酸化反應(yīng)，產(chǎn)生3種單葡糖醛酸苷和1種硫酸化代謝產(chǎn)物。芹菜素的代謝產(chǎn)物主要從尿液排泄，也可從糞便排泄。芹菜素因具有緩慢的代謝和消除等特點(diǎn)，易在體內(nèi)蓄積。作為一種擬雌激素化合物，芹菜素可與參與雌激素代謝的P450和Ⅱ相酶發(fā)生相互作用，因此可能會(huì)導(dǎo)致性激素水平的改變，導(dǎo)致合并藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改變[29-31]。

1.4 苜蓿素 苜蓿素廣泛分布于禾本科(Gramineae)、大戟科(Euphorbiaceae)植物中，作為植物的次生代謝產(chǎn)物，因其具有抗黃曲霉素的天然生物活性而備受關(guān)注。目前，苜蓿素已被提議作為癌癥化學(xué)預(yù)防的安全候選者[32]。與非甲基化形式相比，甲基化苜蓿素具有較高的口服生物利用度，可能得益于其結(jié)構(gòu)含有2個(gè)甲基基團(tuán)。Cai等[33]比較芹菜素與苜蓿素的代謝差異，通過對(duì)小鼠和人進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，苜蓿素分子中存在O-甲基的結(jié)構(gòu)，賦予黃酮骨架更佳的代謝穩(wěn)定性，因而具有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。

1.5 淫羊藿苷 淫羊藿苷是植物淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim.)中的主要黃酮類活性成分之一。研究發(fā)現(xiàn)[34-35]，大鼠灌胃淫羊藿苷后，吸收較差，血漿和組織樣品中的峰值濃度在給藥后0.5～1 h出現(xiàn)，在給藥后4 h迅速下降，表明少量的淫羊藿苷可以快速吸收并消除，并且在大鼠組織中沒有蓄積。此外，肝臟、肺和生殖器官中的濃度遠(yuǎn)高于其他組織，表明肝臟、肺和生殖器官是大鼠體內(nèi)淫羊藿苷的主要靶點(diǎn)。通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)定量測(cè)定大鼠灌胃0.69 g/kg淫羊藿總黃酮提取物(相當(dāng)于42 mg/g淫羊藿苷)在不同時(shí)間點(diǎn)血漿和各種組織中的濃度，結(jié)果顯示，淫羊藿苷的組織分布特征表現(xiàn)出明顯的性別差異，在灌胃和肌內(nèi)注射后的不同時(shí)間點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)11種代謝產(chǎn)物，其體內(nèi)代謝途徑涉及水解、去甲基化、氧化和結(jié)合反應(yīng)。經(jīng)HPLC和LC-MS/MS分析，大鼠灌胃給藥后糞便中有10種代謝產(chǎn)物，肌內(nèi)注射大鼠糞便中有9種代謝產(chǎn)物。另外，通過糞便排出是灌胃和肌內(nèi)注射給藥淫羊藿苷的主要排泄方式。

2 異黃酮類

異黃酮類包括葛根素和大豆苷元等，具有降低前列腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等激素性癌癥風(fēng)險(xiǎn)的功效。

2.1 葛根素 葛根素是從葛根(Puerariaelobataeradixda)中分離出的主要生物活性成分。葛根是中國歷史悠久的藥食同源植物，已被用于治療心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、子宮內(nèi)膜異位癥和癌癥等。葛根素可透過血腦屏障，廣泛分布在大腦區(qū)域，例如海馬、大腦皮層和紋狀體等部位[36]。靜脈注射后，在大多數(shù)器官中均可檢測(cè)到葛根素，包括大腦海馬區(qū)、心、肺、胃、肝、乳腺、腎、脾等。葛根素葡萄糖醛酸苷是葛根素的主要代謝產(chǎn)物，其中葛根素-7-O-葡糖醛酸化物和葛根素-4′-O-葡糖醛酸化物是其主要代謝物[37]，主要通過尿液和糞便排出體外。研究發(fā)現(xiàn)，UGT的7個(gè)亞型(1A1、1A9、1A10、1A3、1A6、1A7和1A8)可以催化葛根素-7-O-葡糖醛酸的形成，其中1A1和1A7亞型為人類代謝葛根素的主要肝微粒體酶[38-39]。

2.2 大豆苷元 大豆苷元主要來源于大豆[Glycinemax(L.)Merr]等豆科植物，通常以葡萄糖苷的形式存在。大豆苷元可用于治療婦女更年期綜合癥、前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等疾病[40]。腸道菌群在大豆苷的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。首先，大豆苷的糖苷鍵在小腸CBG的作用下水解，形成糖苷配基大豆苷元，然后在各種細(xì)菌菌群的作用下，發(fā)生脫甲基和還原反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，糖苷配基通過小腸上部的被動(dòng)擴(kuò)散經(jīng)胃腸道吸收。據(jù)報(bào)道，大鼠靜脈給予大豆苷元后，可分布在多個(gè)組織中，例如腎、肝、肌肉、胎盤和乳腺，且可通過血腦屏障[41]。LC-MS/MS分析表明，大豆苷元可到達(dá)大腦的各個(gè)區(qū)域，包括海馬、紋狀體、皮層、小腦、腦干和下丘腦[42]。在肝臟中，大豆苷元通常被轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸苷，后者可通過腸肝循環(huán)再吸收或以原型形式通過尿液排泄。研究還發(fā)現(xiàn)，在不同人群之間，甚至在飲食不同的特定人群中，大豆苷元吸收和代謝的速度也有很大的差異。與成年人比較，兒童吸收更有效。同時(shí)，腸內(nèi)食物的種類、飲食習(xí)慣和細(xì)菌數(shù)量等因素可能會(huì)影響大豆苷元的吸收和代謝[43]。

3 黃酮醇類

黃酮醇類如槲皮素(Quercetin)和水飛薊賓(Silibinin)等，除抗炎活性外，還具有抗組胺活性，因此可用于治療蕁麻疹和花粉過敏癥。

3.1 槲皮素 槲皮素是飲食中攝入最多的黃酮類成分之一，廣泛存在于洋蔥(Alliumcepa)、紅茶、紅酒和各種果汁中，屬于黃酮醇家族。槲皮素在自然界中有許多不同的形式，在植物中發(fā)現(xiàn)的形式多為槲皮素-3-O-葡萄糖苷[44]。槲皮素對(duì)心血管疾病、癌癥、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肥胖癥和過敏性哮喘均有益。對(duì)于癌癥患者靜脈注射劑量為60～2 000 mg/m2的槲皮素，其藥代動(dòng)力學(xué)特征為：945 mg/m2為安全劑量，分布t1/2和消除t1/2分別為0.7～7.8 min和3.8～86.0 min，清除率和分布體積分別為0.23～0.84 L/(min·m2)和3.7 L/m2。在毒性劑量下，可引起嘔吐、高血壓、腎毒性和血清鉀減少。而對(duì)于健康志愿者，槲皮素的峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為(2.3±1.5)μg/mL和(0.7±0.3)h[45]。據(jù)報(bào)道，在洋蔥中發(fā)現(xiàn)的槲皮素葡萄糖苷具有最高的生物利用度，500 mg的槲皮素苷元為降血壓和抗炎的最佳有效劑量。與大多數(shù)黃酮類活性成分的代謝類似，槲皮素在肝臟循環(huán)中代謝為甲基化、葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽形式的代謝產(chǎn)物[46]，體內(nèi)代謝過程如圖4所示。

圖4 槲皮素體內(nèi)代謝過程

3.2 水飛薊賓 來源于菊科藥用植物水飛薊[Silybummarianum(L.)Gaertn]，1970年代以來，水飛薊賓被認(rèn)為具有保肝作用，因其水溶性不足50 μg/mL，生物利用度受到很大影響[47]。然而，水飛薊賓在各種有機(jī)溶劑中的溶解度較好，例如在乙醇、聚山梨酯20和甘油單油酸酯中的溶解度分別為225.2、131.3和33.2 mg/mL[48]。水飛薊賓口服后迅速被胃吸收，Tmax為2～4 h，t1/2為6～8 h。胃腸道中水飛薊賓的生物利用度取決于多種因素，包括制劑的濃度和是否存在其他具有增溶特性的物質(zhì)(例如脂肪、蛋白質(zhì)、氨基酸、膽固醇或其他類黃酮)。水飛薊賓的3個(gè)-OH基團(tuán)(C-5，C-7和C-20)可發(fā)生葡糖醛酸化結(jié)合反應(yīng)，在人體中的葡糖醛酸化發(fā)生于C-20和C-7處?？诜w薊賓有3%～8%以原型排泄到尿液中，大約80%通過膽汁排出，形成葡萄糖苷酸和硫酸鹽結(jié)合物。水飛薊賓Ⅱ相代謝產(chǎn)生水飛薊賓單葡糖醛酸苷、葡萄糖醛酸苷、水飛薊賓單硫酸鹽和水飛薊賓雙葡糖醛酸苷4個(gè)代謝產(chǎn)物。水飛薊賓對(duì)CYP450 2D6、CYP450 2E1、CYP450 3A4、CYP450 2C9和CYP450 2C8呈現(xiàn)抑制作用，在體外被CYP450 2C8酶代謝為O-去甲基水飛薊賓(主要)以及單和二羥基水飛薊賓(次要)代謝產(chǎn)物[49]。口服水飛薊素提取物的常規(guī)制劑后，血液中水飛薊賓濃度較低。Hwang等[50]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone, PVP)和Tween 80配制的水飛薊素的固體分散體具有更好的溶出度和生物利用度，與標(biāo)準(zhǔn)水飛薊素粉末相比，以5∶2.5∶2.5的質(zhì)量比制備的水飛薊素/PVP/Tween 80固體分散體的藥物溶解度提高了近650倍。大鼠口服給予混合固定分散體(相當(dāng)于水飛薊素140 mg/kg)后，其Cmax和AUC也分別從(16.74±1.63)g/mL和(157.04±36.29)g/(mL·h)提高至(44.85±11.42)g/mL和(366.49±93.62)g/(mL·h)。

4 黃烷酮類

黃烷酮類如橙皮[Citrussinensis(L.)Osbeck]中的柚皮素等。柚皮素主要存在于柑橘(Citrusreticulatablanco)、柚子(Citrusmaxima)、番茄(LycopersiconesculentumMill.)和檸檬(Citruslimon)的皮中，具有抗氧化、抗炎、抗過敏、抗腫瘤和抗血栓的作用[51-53]。柚皮素在人體胃腸道中吸收不佳，口服生物利用度僅為15%。柚皮素的吸收是通過被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)的：柚皮素通過腸道菌群水解，形成3-(4-羥苯基)丙酸，易被腸道吸收。吸收后，柚皮素的葡糖醛酸化主要發(fā)生在UGT的7-和4′-羥基處[54]，其代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽。柚皮素通過腸道細(xì)菌菌群進(jìn)一步代謝為對(duì)羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯丙酸和對(duì)香豆酸，它們?cè)谘獫{和尿液中均可見。和大多數(shù)黃酮類活性成分類似，柚皮素的排泄通過膽道和尿路2個(gè)途徑進(jìn)行：經(jīng)歷膽汁排泄的柚皮素的代謝產(chǎn)物包括柚皮素7-葡糖醛酸-4′-硫酸鹽和柚皮素-7-葡糖醛酸，而柚皮素-7,4′-二硫酸鹽、柚皮素-4′-葡糖醛酸經(jīng)過尿液清除，其相對(duì)尿排泄量為7%～23%[7]。據(jù)報(bào)道，采用LC-MS/MS法測(cè)定大鼠灌胃給予柚皮素的血漿藥動(dòng)學(xué)相關(guān)參數(shù)如下：tmax為(1.67±0.58)h，Cmax為(310.35±103.27)ng/mL，t1/2為(5.13±2.00)h，AUC為(1 006.11±130.46)ng/(mL·h)[55]。

5 黃烷醇類

黃烷醇類主要分布在紅酒、蘋果、漿果、可可和茶中，是有效的抗炎藥和抗氧化劑，有助于預(yù)防心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在茶多酚的兒茶素單體中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)抗氧化作用最強(qiáng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲用綠茶可降低心血管疾病、糖尿病和癌癥等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其主要的生物活性成分為兒茶素。目前，已鑒定綠茶中的5種主要兒茶素，包括兒茶素(catechin，C)、表兒茶素(epicatechin，EC)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin，EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)和EGCG。其中，EGCG是含有8個(gè)游離羥基的黃酮3-醇酚類化合物，具有多種生物學(xué)活性，包括自由基清除能力、抑制氧化應(yīng)激和炎癥、降低血脂和血糖。

EGCG在腸道中的吸收和代謝對(duì)其生物活性的發(fā)揮至關(guān)重要。在EGCG的代謝中，腸道菌群發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腸道菌群可在體內(nèi)和體外使EGCG結(jié)合并降解。豬盲腸模型發(fā)現(xiàn)，EGCG在4～8 h內(nèi)幾乎完全被豬腸道菌群代謝；大鼠口服同位素標(biāo)記的EGCG 4 h后，其血液和大多數(shù)組織的放射性仍很低，8 h后開始增加，24 h達(dá)到最高水平。EGCG首先在腸道被水解為EGC和沒食子酸，5-(3,5-二羥基苯基)-4-羥基戊酸是EGCG的主要代謝產(chǎn)物，其在大鼠糞便中含量較高。EGCG在腸道菌群的作用下降解生成5-(3′，5′-二羥基苯基)-γ-戊內(nèi)酯，而其葡糖醛酸形式是EGCG尿中的主要代謝產(chǎn)物，同時(shí)，EGCG在體內(nèi)也常被甲基化[56]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠單次胃內(nèi)給予68.5、51.2、58.9 mg/kg的姜黃素、EGCG和水飛薊賓混合物后，通過LC-MS/MS法分析血漿和不同組織中的EGCG含量，與單獨(dú)給予EGCG組比較，混合物組EGCG的藥代動(dòng)力學(xué)行為顯著不同，AUC和Cmax分別為1 604.6 ng/(mL·h)和(631.3±17.5)ng/mL，提示混合物中的UGT和SULT可能會(huì)增加血漿中的EGCG水平。EGCG主要分布在小腸中，適度分布在腎、脾、肝、肺和心臟中，幾乎不分布在皮膚和大腦中[57]。

6 花色素類

花色素類大量存在于紫色、藍(lán)色和紅色漿果和紅酒中，如花青素等?；ㄇ嗨赜置ㄉ?，是一類廣泛存在于自然界植物中的水溶性天然色素，水果、蔬菜、花卉中的主要顯色物質(zhì)大部分與之相關(guān)。據(jù)報(bào)道，花青素具有多種藥理特性，例如抗糖尿病、抗肥胖癥、抗炎、抗腫瘤和抗微生物等活性。大鼠服用花青素后，在胃中迅速吸收(20%～25%)，并可完整地穿過胃黏膜，而在胃中未檢測(cè)到代謝產(chǎn)物。當(dāng)花青素位于中性或弱堿性的小腸中，其穩(wěn)定性降低，并轉(zhuǎn)化為半縮酮和查耳酮。人體攝入花青素后，以其原型、甲基化、葡糖醛酸化和磺基化的形式在胃中被迅速吸收，并可在血液循環(huán)和尿液中檢測(cè)到[58-59]。Fariaria等[60]研究發(fā)現(xiàn)，未吸收的花青素在微生物的作用下發(fā)生廣泛代謝，在肝和腎中的Ⅱ相酶作用下，花青素轉(zhuǎn)化為葡糖醛酸、甲基化和硫酸鹽形式。這些花青素的代謝物可通過膽汁排泄到腸中，并通過腸肝循環(huán)再吸收。Chistiakov等[61]的研究報(bào)道，花青素也可以轉(zhuǎn)化為原兒茶酸，然后進(jìn)一步代謝為阿魏酸和馬尿酸。Sun等[62]的研究發(fā)現(xiàn)，花青素可以刺激雙歧桿菌屬等有益細(xì)菌的生長。體外微生物培養(yǎng)表明，花青素通過誘導(dǎo)雙歧桿菌等的增殖，抑制金黃色葡萄球菌和鼠傷寒沙門菌的生長。Chen等[63]的研究發(fā)現(xiàn)，黑莓花青素補(bǔ)充劑可促進(jìn)直腸真菌、法氏桿菌和乳酸桿菌的生長。Zhu等[64]報(bào)道，黑米花青素可引起雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量的顯著增加。多項(xiàng)研究表明，花青素可促進(jìn)有益細(xì)菌乳酸桿菌屬的生長，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[65]。

雖然黃酮類活性成分的代謝途徑相似，然而不同的黃酮化合物代謝卻呈現(xiàn)出一定的個(gè)體差異性。這種個(gè)體差異或通過影響腸道菌群進(jìn)而影響黃酮類活性成分的生物學(xué)活性的發(fā)揮[66]。黃酮類和黃酮類代謝產(chǎn)物可通過抑制多種病原體的生長并增加雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌塑造腸道菌群；同時(shí)，腸道菌群通過減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)和改善腸道健康，進(jìn)而促進(jìn)黃酮化合物的吸收[67]。盡管黃酮類活性成分具有多種生物活性，由于缺乏足夠的臨床或體內(nèi)數(shù)據(jù)，目前僅有極少數(shù)被批準(zhǔn)用于臨床?；诓煌S酮類活性成分對(duì)腸道菌群作用的差異，研究其代謝途徑以及代謝產(chǎn)物的活性，對(duì)黃酮類活性成分的開發(fā)與應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義。

(致謝：特別感謝福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院姚宏教授對(duì)本文撰寫的指導(dǎo)與幫助)